JAK (Janus kināzes) inhibitori ir zāļu kategorija, ko lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai. FDA apstiprināja pirmo JAK inhibitoru Xeljanz (tofacitinib citrāts) 2012. gada 6. novembrī. Citi izstrādājumi ir izstrādāti. JAK inhibitora kā reumatoīdā artrīta ārstēšana attīstījās imunoloģijas un molekulārās bioloģijas sasniegumu papēžos, kā rezultātā attīstījās bioloģiskas izcelsmes zāles.
Izpētīsim JAK inhibitoru nozīmi imūnsistēmā un reimatoīdā artrīta ārstēšanā.
Citokīni paskaidroja
Lielākā daļa cilvēku ar reimatoīdo artrītu (un citām iekaisuma slimībām) droši vien nebija svešinats ar medicīnisko terminu – citokīni – pirms pirmās bioloģiskās zāles Enbrel (etanerceptu) apstiprināja 1998. gadā. Lai saprastu, kā darbojas bioloģiskās zāles, pacienti saņēma imunoloģijas kursu.
Pacienti uzzināja, ka citokīni ir olbaltumvielas, ko ražo šūnas, un ka tie ir iesaistīti iekaisuma reakciju regulēšanā. Citokīni mijiedarbojas ar imūnās sistēmas šūnām, lai regulētu ķermeņa reakciju uz slimībām un infekciju, kā arī veicinātu normālu šūnu procesu attīstību organismā. Citokīni ir iesaistīti arī patoloģiskas autoimūnās atbildes reakcijās. Ir vairāki dažādu veidu citokīni.
Bioloģiskās zāles ir izveidotas, lai traucētu citokīnu funkciju (piem., Inhibēt vai bloķēt TNF (audzēja nekrozes faktoru) un vairākus interleikīnus (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), lai inhibējot otro signālu, kas nepieciešams T-šūnu aktivācijai, un bloķēt B-šūnas.
Lai gan dažādām bioloģiskām zālēm ir dažādi mērķi imūnsistēmā, mērķis ir tāds pats – mitrināt proinflammatory molekulas, tādējādi kontrolējot reimatisko slimību.
Mazie Molekulas zāles reimatoīdā artrīta ārstēšanai
JAK inhibitors nav klasificēts kā bioloģiska zāle, tā vietā tā tiek klasificēta kā mazā molekula DMARD (slimību modificējošs pretreimatisks līdzeklis)
JAK inhibitora mērķis ir JAK ceļš, kas ir kas ir šūnu iekšpusē, kas ieņem nozīmīgu lomu iekaisuma procesā, kas saistīts ar reimatoīdo artrītu. Konkrēti, JAK (Janus kināzes) ir intracelulārie enzīmi (ti, citoplazmas proteīna tirozīna kināzes), kas pārraida signālus no multip le-citokīnu receptorus uz šūnu kodolu.
cilvēka "kinome" ir ziņots, ka vairāk nekā 500 kināzes ir sadalītas astoņās ģimenēs. JAK ir tirozīna proteīnkināzes ģimene – ģimene, kurā ir 90 dalībnieki. Janus kināzes (JAK) ģimene sastāv no TYK2, JAK1, JAK2 un JAK3.
Kad pētnieki saprata nozīmīgo lomu, ko JAK spēlē citokīnu signālos, viņi vairāk pievērsa uzmanību klīniskajos pētījumos. Tofacitinibs bija pirmais JAK inhibitors, kas klīniski pārbaudīts un apstiprināts reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Tofacitinibs, ko ražo Pfizer, Inc., inhibē JAK3 un JAK1 un JAK2 mazākā mērā. Tofacitinib būtiski neietekmē TYK2.
Tofacitinib – pirmais JAK inhibitors, kas apstiprināts reimatoīdā artrīta ārstēšanai
Tofacitinibs (firmas nosaukums Xeljanz) tika apstiprināts kā ārstēšana pieaugušajiem ar vidēji smagu vai smagu reimatoīdo artrītu, kuriem bija nepietiekama metotreksāta atbildes reakcija vai nepanesamība.
Xeljanz ir perorāli lietojami medikamenti, kas pieejami kā 5 mg tableti divreiz dienā. To var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā. Ir pieejama arī 11 mg devu vienreiz dienā, ko sauc par Xeljanz-XR (pagarināts atbrīvojums). Xeljanz var lietot vienu pašu (t.i., lieto kā monoterapiju), vai arī to var kombinēt ar metotreksātu vai dažiem citiem nebioloģiskiem DMARDs. Xeljanz nedrīkst lietot kopā ar bioloģiskajām zālēm.
JAK inhibitoru medikamentu drošība
Tā kā drošums tika novērtēts attiecībā uz Xeljanz (tofacitinibs), pētnieki secināja, ka tas ir salīdzināms ar bioloģiskajām zālēm. Pastāv paaugstināts infekciju risks, iespējamās patoloģijas ar aknu funkcionālām pārbaudēm un neitropēnijas (zemu neitrofilu, balto asinsķermenīšu), hiperlipidēmijas (paaugstinātu lipīdu vai tauku līmenis asinīs) potenciāls un paaugstināts kreatinīna līmenis serumā tofacitiniba lietošana.
Lai brīdinātu par šīm nopietnām nevēlamām blakusparādībām, kā daļu no tofacitiniba apstiprināšanas un marķēšanas bija nepieciešams brīdinājums par melno kasti.
Baricateinib
Barikinibs bija otrais JAK inhibitors, kas 2016. gada janvārī iesniedza FDA (FDA) NDA (New Drug Application). FDA ir pagarinājusi Baricianinib pārskatīšanas periodu, lai atļautu laiku, lai pārskatītu papildu datus, ko sniedz zāļu ražotājs Lily un Incyte . Papildu dati tika sniegti, atbildot uz FDA informācijas pieprasījumu. Papildu informācija tiek uzskatīta par būtisku grozījumu sākotnējā NDA un pārskatīšanas periodam pievieno 3 mēnešus.
Eiropas Zāļu aģentūras Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP) 2016. gada decembrī ieteica izsniegt Olumiant (baricetinibs) reģistrācijas apliecību Eiropas Savienībā (ES). Barikitinibu ieteicams ārstēt pieaugušajiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kuriem nav pienācīgi reaģējuši vai kuri nespēj panest vienu vai vairākas slimību modificējošas pretreimatiskas zāles (DMARDs).
Barikitinibs ir perorāls JAK1 / 2 perorālais inhibitors, kas indicēts vidēji smagas vai smagas reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Klīnisko izmēģinājumu dati liecina par ievērojamu sāpju, noguruma, fizisko funkciju un ar fizisko veselību saistīto dzīves kvalitātes uzlabošanos iepriekš neārstētiem pacientiem un tiem, kam citu zāļu nav.
Vārds no Verywell
Lai atkārtotu, JAK inhibitori tiek klasificēti kā mazie molekulārie DMARDs, nevis bioloģiskās zāles. Galvenā atšķirība ir tā, ka JAK inhibitori darbojas intracelulāri (šūnu iekšienē), un bioloģiskajām zālēm ir ārpuscelulu mērķi (piemēram, receptori uz šūnu virsmas). Arī JAK inhibitori ir perorāli lietojami medikamenti, bet bioloģiskie preparāti ir injicējami vai ievadīti infūzijas veidā.
Tā kā cilvēkiem ar reimatoīdo artrītu nav vienādas atbildes reakcijas uz ārstēšanu, ir svarīgi izstrādāt un piedāvāt jaunas ārstēšanas iespējas. Papildus tofacitinibam un baricītiņibam, par kuriem tika apspriests iepriekš, klīniskie III fāzes pētījumi tiek veikti, izmantojot filgtinibu un ABT-494 – abus JAK1 inhibitorus.
