ģImenes kuras ir paredzētas vēža ārstēšanai LiFraumeni sindroms

Li-Fraumeni sindroms vai LFS ir ģenētisks stāvoklis, kas predisponē indivīdus dažādiem vēža veidiem. Cilvēki ar LFS bieži šo vēzi agrāk attīstās, nekā tas, kas raksturīgs populācijai. Var būt arī lielāks otrās vai nākamās vēža risks DFS.

Sindroms vispirms tika atzīts vairākās ģimenēs, kuras agrīnā dzīves laikā radīja plašu dažādu vēža, īpaši sarkomu, daudzveidību.

Turklāt ģimenes locekļi, visticamāk, vairāk laika varētu attīstīt vairākus, jaunus un atšķirīgus audzēju veidus. Frederiks Li un Joseph Fraumeni, Jr, bija ārsti, kuri 1969. gadā vispirms ziņoja par šiem secinājumiem, un tādēļ LFS saņēma nosaukumu.

Kāpēc augsts vēža risks?

Cilvēkiem ar Li-Fraumeni sindromu ir lielāks vēža risks, jo tie ir iedzimuši to, ko sauc par gripas mutāciju svarīgā gēna, ko sauc par TP53.

cilmes šūnu mutācija ir ģenētiskas izmaiņas, kas notikušas skartā indivīda vecāku germulīnā, ti, sākotnēji mutācija sākas olnīcu vai olšūnu olšūnu vai sēklinieku šūnās. Mutacijas šajās šūnās ir vienīgie mutāciju veidi, kurus koncepcijas laikā var pārnest tieši pēcnācēji, kad olšūna un sperma tiek veidotas kā zigota. Tādējādi cilmes šūnu mutācijas ietekmēs katru jaunā pēcnācēja ķermeņa šūnu; savukārt somatiskās mutācijas kaut kur attīstās kādā indivīdā kādā brīdī pēc koncepcijas vai daudz, daudz vēlāk, un tās ietekmē mainīgu ķermeņa šūnu skaitu.

Galvenās germlīniju mutācijas ģimenēs ar LFS ir tās, kas ietekmē TP53 gēnu funkciju. Pasaules vēža pētījumos TP53 gēns ir tik kritisks, ka to sauc par "genoma sargu".

TP53ir audzēja nomācošais gēns, tas ir, tas ir gēns, kas aizsargā šūnu no viena posma uz ceļa uz vēzi.

Kad šis gēns mutizē tādu, ka tas nedarbojas, kā tas paredzēts, vai tā, ka tā funkcija ir ievērojami samazināta, šūna var attīstīties vēzi, bieži vien kopā ar citām ģenētiskām izmaiņām. TestēšanaTP53cilmes šūnu mutācijas vispirms tika izveidotas 1990. gadā, kad tika apstiprināta saikne starp p53 un LFS. Kopš tā laika gandrīz 250 mutācijas visā TP53gēnu ir konstatētas.

Mutācija citā gēnā, hCHK2, arī ir saistīta ar LFS, tomēr tā nozīme nav skaidra. HCHK2 gēns ir audzēja nomācošais gēns, kas tiek aktivizēts, reaģējot uz DNS bojājumiem. Šī mutācija ir sastopama tikai nedaudzās ģimenēs, un tiem, kuriem ir bijusi saslimšana, ir līdzīga ļaundabīgo audzēju klāsts kā TP53 mutācijas.

Cik augstu ir risks?

Ir aprēķināts, ka kopumā personai ar LFS 50 gadu vecuma iespēja attīstīt vēzi pēc 40 gadu vecuma un pat par 90 procentu iespējamību 60 gadu vecumā. Ja jums ir LFS, jūsu individuālais risks daļēji ir atkarīgs vai jūs esat vīrietis vai sieviete, un sievietēm parasti ir augstāks risks nekā vīriešiem.

Ja vērojat mūža ilguma risku vīriešiem un sievietēm ar LFS 50 gadu vecumā, tad vēža attīstības risks samazinās šādi: sievietēm – 93% un vīriešiem – 68%.

Ja viņiem attīstās vēzis, sievietēm ir tendence attīstīt šo vēzi agrākā vecumā: vīriešiem vidēji ir 29 gadi, salīdzinot ar 40 gadu vecumu.

Lielāks risks sievietēm galvenokārt ir saistīts ar agrīnā krūts vēža attīstību, saskaņā ar maija un kolēģu pētījumu. Šie pētnieki arī atklāja, ka sievietēm, kurām TP53 mutācijas bija pozitīvas, krūts vēzis bija visizplatītākais ļaundabīgs audzējs. Kumulatīvā krūts vēža sastopamība pēc 60 gadu vecuma bija aptuveni 85 procenti. Tajā pašā pētījumā krūts vēža risks sievietes 20 gadu vecumā ievērojami palielinājās, apstiprinot, ka krūts vēža skrīnings, sākot no 20 gadu vecuma, ir laba prakse sievietēm ar LFS.

Šis TP53 mutāciju riska līmenis ir salīdzināms ar sievietēm ar germlīniju mutācijām BRCA1 un BRCA2 – šie gēni pieauga ar ievērojamu informāciju par BRCA1 / 2 mutāciju un profilaktisko mastektomiju ģenētisko testēšanu (slavenības, piemēram, Angelina Jolie) .

Kādas ir galvenās vēzis?

Jebkurā laikā jebkuru vēzi var attīstīties jebkurā indivīdā. Tomēr ir zināms, ka cilvēkiem ar LFS ir agrīna vēža diagnostika un augsts ilgtermiņa risks attiecībā uz vairākiem "galvenajiem" vēža veidiem, tostarp šādi:  Osteosarkoma

• – visbiežāk sastopamā vēža forma, kas sākas kaulosMīkstās audu sarkomas
•  vēzis, kas attīstās no noteiktiem audiem, piemēram, taukiem, muskuļiem, nerviem, šķiedrīgiem audiem, asinsvadiem vai dziļajiem ādas audiemagrīnā stadijas krūts vēzis
• smadzeņu audzēji
• leikēmija
• -asinsrites šūnu vēzisVirsnieru garozas karcinoma
• – ir virsnieru garozas vēzis, kas ir virsnieru dziedzeru ārējais slānis. Narkoņi atrodas virs nieres un ir nozīmīgi dažādās hormonālās funkcijās.1997. gada Kleihues pētījumā visbiežāk konstatētā sarkoma LFS bija osteosarkoma, kas atbilst 12,6 procentiem gadījumu, kam seko smadzeņu audzēji (12 procenti) un mīksto audu sarkomi (11,6 procenti). No mīksto audu sarkomas visbiežāk tiek konstatēti rabdomiosarkomas (RMS). Ziņots arī par retāk sastopamiem sarkomas gadījumiem: fibrosarkomas (ko vairs neuzskata par patieso subjektu), netipiskas fibroksantomas, lejomiozarcomas, orbitālās liposarkomas, vārpstveida šūnu sarkomas un nediferencētas pleomorphic sarkomas. Hematoloģiskas neoplazmas vai asinsvadu vēži (piemēram, akūta limfoblastiska leikēmija un Hodžkina limfoma) un virsnieru dziedzeru vēzis bija attiecīgi 4,2 un 3,6 procenti.

Tā kā ir identificētas vairāk ģimeņu ar LFS tipiskām ģenētiskām mutācijām, ir notikušas daudzas citas vēzis.

LFS vēža spektrs ir paplašinājies, iekļaujot melanomu, plaušu, kuņģa-zarnu trakta, vairogdziedzera, olnīcu un citu vēzi.

Balstoties uz tradicionāliem novērtējumiem, mīkstās audu sarkomas un smadzeņu vēža attīstīšanās risks, visticamāk, ir vislielākais bērnībā, bet osteosarkomas risks var būt lielāks pusaudža gados, un sieviešu krūts vēža risks ievērojami palielinās aptuveni 20 gadu vecumā un turpinās vecāks pieaugušo vecums. Tomēr statistika var mainīties, jo vēža predispozīcijas gēnu testēšanas prakse ir attīstījusies.

Kā definēts Li-Fraumeni sindroms?

Šim sindromam ir dažādi kritēriji un definīcijas. Daži no tiem ir daudz iekļaujoši nekā citi. Klasiskā LFS ir ierobežojošākā definīcija, jo tai ir nepieciešama sarkomas diagnostika pirms 45 gadu vecuma, bet turpmākās definīcijas, piemēram, Chompret kritēriji, mēģināja salocīties, attīstoties zinātniskajām zināšanām par audzēju tipiem un par vecumu diagnozi.

Classic LFS kritēriji:

Jums ir diagnosticēta sarkoma (vēža tips, kas ietver muskuļu / skeleta / locītavas / tauku izcelsmes šūnas) pirms 45 gadu vecuma

• un pirmās pakāpes radinieks (vecāks, brālis vai bērns) ar jebkuru vēzis, kas diagnosticēts pirms 45 gadu vecuma
• un Cits pirmās vai otrās pakāpes radinieks (ieskaitot tantes, tēvus un citus) ar jebkuru vēzi, kas diagnosticēta pirms 45 gadu vecuma vai sarkoma, kas diagnosticēta jebkurā vecumā.
• Li-Fraumeni līdzīga (LFL) kritēriji:

LFL kritēriji izplata plašāku tīklu, iekļaujot citus vēža veidus, un ietverot dažus radus, kas diagnosticēti pēc 45 gadu vecuma, un ir divas dažādas definīcijas: ✓ Bērzu definīcija: Jums ir diagnosticēta jebkura bērna vēzis vai sarkoma, smadzeņu audzējs vai virsnieru dziedzera vēzis, kas diagnosticēts pirms 45 gadu vecuma

• un
• pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar tipisku Li-Fraumeni vēzi (sarkomu, krūts vēzi, smadzeņu audzēju, virsnieru dziedzeru vai leikēmiju) jebkurā vecumā un pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar jebkuru vēzi pirms 60 gadu vecuma. Dzelces definīcija: jebkurā vecumā jums ir 2 pirmās vai otrās pakāpes radinieki ar Li-Fraumeni saistītām ļaundabīgām slimībām (sarkomas, krūts vēzis, smadzeņu audzējs, leikēmija, virsnieru dziedzera audzējs, melanoma, prostatas vēzis, aizkuņģa dziedzera vēzis). Atbilstoši kritērijiem:  Jums ir audzējs, kas pieder pie Li-Fraumeni audzēju spektra (mīksto audu sarkoma, osteosarkomas, pirmsmenopauzes krūts vēža, smadzeņu audzēja, virsnieru mazspējas, leikēmijas vai bronhu alveolāro plaušu vēža) pirms 46 gadu vecuma
• un

vismaz viens pirmās vai otrās pakāpes radinieks ar Li-Fraumeni audzēju (izņemot krūts vēzi, ja Jums ir krūts vēzis) pirms 56 gadu vecuma vai ar vairākiem audzējiem

• vaiJums ir vairāki audzēji (izņemot vairākus krūts audzējus) , No kuriem 2 pieder pie Li-Fraumeni audzēju spektra, un pirmais no tiem radās pirms 46 gadu vecumavaiJums ir diagnosticēta adrenokortikāla karcinoma vai koriālas pūtītes audzējs, neatkarīgi no ģimenes anamnēzes.
• Saskaņā ar pētījumu par LFS, ko veicis Schneider un viņa kolēģi, vismaz 70% pacientu, kas diagnosticēti klīniski (tas ir, izmantojot tādas definīcijas kā iepriekš minētie), ir identificējama kaitīga germlīna mutācija TP53 audzēja nomācošā gēnā.Vēža ārstēšana
• Ja indivīdam ar LFS attīstās vēzis, ieteicams veikt regulāru vēža ārstēšanu, izņemot krūts vēzi, kurā ieteicama mastektomija, nevis lumpektomija, lai samazinātu otrā krūts vēža risku, kā arī izvairīties no staru terapijas.

Tiem, kam ir LFS, ieteicams izvairīties no staru terapijas, kad vien iespējams, lai ierobežotu sekundārā starojuma izraisītu ļaundabīgu audzēju rašanās risku. Tomēr, ja starojumu uzskata par medicīniski nepieciešamu, lai uzlabotu izdzīvošanas iespēju no konkrēta ļaundabīga audzēja, to var izmantot pēc ārstējošā ārsta un pacienta ieskata.

Skrīninga un novērošana

Pastāv pieaugošs aicinājums ekspertiem panākt vienprātību par to, kā ģimenēm ar FLS jāpārbauda un jārūpējas par to. Diemžēl, lai gan zinātne strauji attīstās, šāds konsenss vēl nav izveidots visās jomās.

Bīstamās

TP53

biežums vispārējās populācijas mutācijās nav zināms, un faktiskais FLS biežums nav zināms. Aprēķini svārstās no 1 uz 5 000 un 1 no 20 000. Tā kā vairākām ģimenēm tiek veikta TP53 pārbaude, patiesa LFS izplatība var kļūt skaidrāka.

Cīņa pret krūts vēža risku Amerikas Savienotajās Valstīs vispasaules visaptverošas vēža tīklu (NCCN) vadlīnijas iesaka katru gadu veikt krūšu MR agrīnā vecumā no 20 līdz 29 gadiem un katru gadu veikt MRI un mammogrāfiju no 30 līdz 75 gadiem. Austrālijā valstu vadlīnijās ir ieteikts piedāvāt divpusēju mastektomiju, citādi ikmēneša krūšu MR ir ieteicama no 20 līdz 50 gadiem. Schon un viņa kolēģi iesaka, ka sievietēm bez vēža, kurām ir mutācijaTP53

gēnā, būtu jāapsver divvērtīgas mastektomijas vai krūšu skrīninga riska mazināšanas iespēja.

NCCN ieteikumiBalstoties uz konstatējumu, ka krūts vēža risks ievērojami palielinās pēc otrās desmitgades, ieteikumi ir iekļauti, ka no divpadsmit gadu vecuma ir jāņem vērā divpusējā mastektomija. Katru gadu krūts vēža risks pārsniedz apmēram 40-45 gadu vecumu un pēc tam samazinās ka divpusēja mastektomija ir mazāk labvēlīga sievietēm nekā 60 gadu vecumā.Izpratne par krūts, sākot ar 18 gadu vecumu, ar periodisku, konsekventu krūšu pašpārbaudi.

Klīniskais krūts izmeklējums ik pēc 6-12 mēnešiem, sākot no 20 gadu vecuma

Vecums 20-29 gadi, ikgadēja krūts MRI skrīnings ar kontrastu

• Vecums 30-75 gadi, ikgadēja krūšu MRI skrīnings ar kontrastu un mammogrammu, ņemot vērā tomosintēzi
• Vecums> 75 gadi, vadība jāapsver individuāli.
• Sievietēm ar TP53 mutāciju, kuriem ārstē krūts vēzi un kuriem nav bijusi divpusēja mastektomija, skrīnings ar ikgadēju krūšu MR un mammogrammu jāpārtrauc, kā aprakstīts iepriekš.
• Ja tiek apspriesta iespēja mazināt risku mazinošu mastektomiju, jākonsultējas par aizsardzības pakāpi, vecuma specifiskā vēža riska pakāpi, rekonstrukcijas iespējām un citu vēžu konkurējošiem riskiem. Šajās diskusijās jāiekļauj psihosociālie, sociālie un dzīves kvalitātes aspekti, kas saistīti ar risku mazinošu mastektomiju.
• Cīņa pret citu vēža risku
• NCCN ieteikumi
• Visaptverošs fiziskais eksāmens, tostarp neiroloģiskā izmeklēšana ar augstu aizdomu par retu vēzi un otro ļaundabīgo audzēju rādītāju vēža apgādībā esošiem cilvēkiem ik pēc 6-12 mēnešiem.

Kolonoskopija un augšējā endoskopija ik pēc 2-5 gadiem, sākot no 25 gadu vecuma vai 5 gadus pirms agrākais pazīstamais resnās zarnas vēzis ģimenē (atkarībā no tā, kas notiek vispirms).

Ikgadējā dermatoloģiskā izmeklēšana sākas 18 gadu vecumā.

• Gadskārtējais ķermeņa MRI
• Ikgadējais smadzeņu MRI var tikt veikts kā daļa no visas ķermeņa MRI vai kā atsevišķs eksāmens.
• Citas skrīninga un novērošanas formas
• Pieaugušajiem ar LFS, kurā konstatēti audzēji trīs no 15 indivīdiem, tika veikts izmēģinājuma positronu emisijas tomogrāfijas (FDG-PET) / CT izmēģinājuma izmēģinājums. Šīs PET-CT skenēšana, lai arī lieliski atpazītu noteiktus audzējos, arī palielina starojuma iedarbību katru reizi, kad tās tiek pabeigtas, tādēļ šī skenēšanas metode tika apturēta un ir mainījusies uz ķermeņa MR pieaugušajiem ar
• TP53

kaitīgiem variantiem.

Vairākas pētījumu grupas ir sākušas izmantot intensīvu skrīninga programmu, tostarp ātras ķermeņa MR, smadzeņu MR, vēdera ultraskaņas izmeklēšanu un laboratorisko pārbaudi virsnieru garozas funkcijai. Šāda veida uzraudzības programma var uzlabot cilvēku ar LFS izdzīvošanu, nosakot audzējus, pirms pastāv kādi simptomi, taču ir vajadzīgi vairāk pētījumu, lai pierādītu, ka šāda veida režīms darbojas pieaugušajiem un bērniem ar LFS.Personas ar LFS ir jautā par savu attieksmi pret vēža uzraudzību, un lielākā daļa, domājams, uzskata, ka novērošanas vērtība ir agrīnā stadijā, lai noteiktu audzējus. Viņi arī ziņoja par kontroles un drošības sajūtu, kas saistīta ar dalību regulārā uzraudzības programmā. Bērnu pārbaude par TP53 mutācijām.

Ir iespējams pārbaudīt bērnus un pusaudžus par LFS nozīmīgām mutācijām, taču ir izteiktas bažas par iespējamiem riskiem, ieguvumiem , un tā ierobežojumi, tostarp trūkst pārbaudītu uzraudzības vai profilakses stratēģiju, kā arī bažas par stigmatizāciju un diskrimināciju.

Ir ieteicams testēt personas, kas jaunākas par 18 gadiem

TP53

patogēniem variantiem, veicot programmā, kas sniedz gan pirms testa, gan pēcpārbaudes informāciju un konsultācijas.