Ja ārsts teicis, ka Jums ir ALK pārgrupēšanās vai ALK pozitīvs plaušu vēzis, jūs varat justies kā valstī, kurā runā svešvalodu bez tulka. Kāda ir ALK, cik bieži ir ALK pārgrupēšanās un kā tiek ārstēti cilvēki ar ALK pozitīvu plaušu vēzi?
ALK mutācijas definīcija
ALK pārkārtošanās ir novirze gēnā, kas var rasties vēža šūnās, piemēram, plaušu vēža šūnās.
Kā ātrs pārskats, gēni ir mūsu hromosomu daļas mūsu DNS, kas kodē tādas lietas kā acu krāsa un matu krāsa. Tie ir arī plāns, kas kodē olbaltumvielas, kurās tiek veikti procesi, kas uztur mūsu ķermeņus nevainojami, vai arī izraisa šūnas sadalīšanos un augšanu.
Vēža šūnas ir šūnas, kurās ir notikušas vairākas gēnu mutācijas – izmaiņas gēnos – kļūstot par vēža šūnām. Tāpat kā cilvēki, katrs vēzis ir atšķirīgs un veic dažādas mutācijas un ģenētiskas izmaiņas. Šie mutated gēni savukārt kodē olbaltumvielām, kas ir patoloģiskas un veic ārkārtas funkcijas, piemēram, vēdera izaugsmes vadīšanu.
atklāts 2007. gadā, ALK mutācija ir mutācija gēnā, ko sauc par ALK (anaplastiska limfomas kināze). Precīzāk, šī mutācija faktiski ir gēnu pārgrupēšanās – divu gēnu, kas pazīstami kā ALK un EML4 (saistītas ar echinoderm microtubules olbaltumvielas, piemēram, 4.) Šis patoloģiskais gēns (fusion gēns) savukārt kodē neparastu proteīnu, ko sauc par tirozīnkināzi (ir daudz veidu tirozīna kināzes). Tīrosīna kināzes ir fermenti (olbaltumvielas), kas darbojas kā ķīmiskie kurjeri, nosūtot signālus šūnu augšanas centrs, kas šai šūnai liek dalīties un vairoties. Vienkāršā veidā tirozīnkināze "pavada" vai nosaka vēža augšanu (tādas mutācijas kā EML4-ALK saplūšanas gēns ir pazīstamas kā "vadītāja mutācijas").
Šī atklājošā aizraujošā daļa ir tā, ka tagad dažus audzējus var ārstēt ar tirozīnu kināzes inhibitori, zāles, kas bloķē tirozīnkināzi (šajā gadījumā sintezēto olbaltumu EML4-ALK) un inhibē vēža augšanu, bloķējot signālus, kas šūnai ļauj sadalīt. Galvenokārt kontrolējot vēža "ieslēgšanās-izslēgšanas" slēdzi, šīs zāles ir uzlabojušas dažu tādu cilvēku dzīvi, kas dzīvo ar vēzi, kuriem ir ALK mutācijas.
Daži cilvēki ir iepazinušies ar citu mutāciju, kas konstatēta dažiem cilvēkiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, ko sauc par EGFR mutāciju. Šī mutācija arī izraisa patoloģiskas tirozīna kināzes proteīnu veidošanos, un EGFR tirozīnkināzes inhibitors
Tarceva (erlotinibs) ir pagarinājis daudzu cilvēku dzīvību ar plaušu vēzi, kuriem ar šo mutāciju ir pozitīvs audzējs.Turpmāk sniegtajos rakstos tālāk runāts par mutāciju nozīmi vēža šūnās:
Kas tieši ir vēža šūna?
- Vēža šūnas pret normāliem šūnām
- Kas ir ALK pozitīvs plaušu vēzis?
ALK pozitīvs plaušu vēzis attiecas uz cilvēkiem, kuriem ir plaušu vēzis, kas pozitīvi pārbauda ALK mutāciju (EML4-ALK fusion gēnu). Šī mutācija ir sastopama trīs līdz piecos procenti cilvēku ar nesīkšūnu plaušu vēzi. Tas var izklausīties kā neliels skaits no pirmā acu uzmetiena, taču, ņemot vērā lielo skaitu cilvēku, kuriem katru gadu ir diagnosticēts plaušu vēzis ASV (aptuveni 201 000 ir pārsniedz 200 000), faktiski šis skaitlis ir diezgan liels.
Vai ALK ir atkārtoti redzami tikai plaušu vēzē?
Šis EML4-ALK kodolsintēzes gēns ir atrodams arī dažiem cilvēkiem ar neiroblastomu un anaplastisko lielu šūnu limfomu.
Mutacijas precizēšana cilvēkiem ar vēzi
Nosakāms un svarīgs ir tas, ka EML4-ALK fusion gēns nav iedzimta mutācija
, tāpat kā BRCA1 un BRCA2 mutācijas dažiem cilvēkiem ar krūts vēzi (un dažiem citiem vēža veidiem). Cilvēkiem, kuriem EML4-ALK kodolsintēzes gēns bija pozitīvs pret plaušu vēzi, nebija dzimis ar šūnām, kurām bija šī mutācija, un nav mantojusi tendenci iegūt šo mutāciju no saviem vecākiem. Tā vietā tas ir iegūtais mutācijaskas attīstās dažās vēža šūnās kā daļa no vēža attīstības. Diagnoze ALK mutāciju diagnosticē audzēja parauga molekulārā profilēšana. Tas ir svarīgi, veicot šo testēšanu, lai iegūtu atbilstošu audu piedāvājumu no plaušu biopsijas vai plaušu vēža operācijas. Pētnieki arī meklē veidus, kā noteikt, vai ALK mutācija ir sastopama pirms ģenētiskās pārbaudes vai var aizstāt ģenētisko testēšanu. Dažas lietas, kas liecina par ALK mutāciju, var būt:
asinis – testa nosaukums CEA (kancerogēno embriju antigēns) cilvēkiem ar ALK mutācijām parasti ir negatīvs.
Radioloģija. Vienā pētījumā ALK pozitīvie audzēji parādījās cieti un tiem nebija kaut ko sauktu par māla stikla izskatu. Savukārt 50 procentiem no tiem bez mutācijas bija radioloģijas pētījumi ar grunts stikla izskatu.
- Šajā laikā tomēr molekulāro profilu noteikšana (ģenētiskā pārbaude) joprojām ir labākais tests un aprūpes standarts.
- Kurš, iespējams, ir ALK mutācija?
Plaušu vēzimie mutācijas veidi atšķiras atkarībā no plaušu vēža veida. EML4-ALK saplūšanas gēni visbiežāk sastopami cilvēkiem ar nesīkšūnu plaušu vēža veidu, ko sauc par plaušu adenokarcinomu. Tas nozīmē, ka retos gadījumos ALK tika atklāts cilvēkiem ar plaušu plaušu šūnu karcinomu (cita veida nesīkšūnu plaušu vēzi) un sīkšūnu plaušu vēzi.
Ir arī daži cilvēki, kuriem, visticamāk, ir ALK fusion gēns. Tas ietver
jaunākus pacientus, cilvēkus, kas nekad nav smēķējuši (vai ļoti mazi), sievietes un personas ar austrumu azijas etnisko piederību
. Nesenajā pētījumā tika konstatēts, ka pacientiem, jaunākiem par 40 gadiem, EML4-ALK fusion gēna rezultāti bija gandrīz 50 procenti no laika (pretstatā 3 līdz 5 procentiem visu vecumu cilvēku ar plaušu vēzi. )Plaušu vēzis, kas nav smēķētāji Plaušu vēzis sievietēmKas jāpārbauda par ALK mutāciju (pārkārtošanos)?
- Vairākas organizācijas ir strādājušas kopā, lai izstrādātu vadlīnijas par to, kam jāpārbauda ALK mutācija. Vienprātība bija tāda, ka visiem pacientiem ar progresējošas stadijas adenokarcinomu jāpārbauda gan ALK, gan EGFR mutācijas neatkarīgi no dzimuma, smēķēšanas vēstures, citiem riska faktoriem un rases.
- Viens ierobežojums ir tas, ka dažiem audzējiem ir vietas, kas, šķiet, ir dažāda veida plaušu vēzis. Piemēram, audu daļa vienā biopsijas daļā var izskatīties kā adenokarcinoma, un audi citā biopsijas parauga daļā var izskatīties kā mazs šūnu plaušu vēzis.
Ir daži izņēmumi, ko ārsti var izdarīt šajās vadlīnijās. Piemēram, testēšanu var ieteikt kādam, kurš nekad nav smēķējis, kaut arī to plaušu vēža veids nav adenokarcinoma. Šīs vadlīnijas, visticamāk, mainīsies, jo tiek uzzināt vairāk par šīm mutācijām, kā arī tiek atklātas citas mutācijas un izstrādātas turpmākās ārstēšanas metodes.
Kā tiek ārstēts ALK pozitīvs plaušu vēzis?
Lai gan ALK plaušu vēža pārkārtošana tika atklāta 2007. gadā, FDA jau ir apstiprinājusi ārstēšanu (šobrīd četri) cilvēkiem, kuriem ir šī mutācija (un arī metastātiskais plaušu vēzis). Šis FDA apstiprinājums – tikai 4 gadus pēc atrades pārkārtošanās – ir aizraujošs, pateicoties plaušu vēža ārstēšanai, kas pēdējo gadu desmitu laikā nav ievērojami palielinājusi dzīvildzi.
sāksim runāt par pirmajiem apstiprinātajiem medikamentiem un pēc tam norādiet papildu zāles, kas tagad ir apstiprinātas tiem, kam ir ALK pārkārtošana
Kā tas darbojas
? Zāles –
Xalkori (krizotinibs) ir tirozīnkināzes inhibitors. Šajā gadījumā Xalkori saistās ar tirozīna kināzes receptoru plaušu vēža šūnu virsmā un inhibē patoloģisku ALK proteīnu. Vienkāršākais veids, kā to izprast, ir domāt par tirozīna kināzes receptoru kā slēdzeni, un tirozīnkināzes proteīnu (ko rada patoloģisks gēns) kā atslēgu. Cilvēkiem ar ALK mutāciju ir patoloģiska atslēga. Kad taustiņš ir "ievietots", signāli tiek nosūtīti uz izaugsmes centru, lai šūnas sadalītos, neapstājoties. Tādi medikamenti kā Xalkori, bloķējot atslēgas caurumu, ir tādi kā, piemēram, ja pie durvju atslēgas caurules ir piepildīts betons. Tā kā atslēga (patoloģiska olbaltumviela) nespēj ievadīt slēdzeni (saistās ar receptoru), signāls šūnai sadalīšanai un augšanai nekad nesasniedz kontroles staciju, un šūnu dalīšana (audzēja augšana) tiek apturēta.
Cik labi tas darbojas?Pētījumi ir atklājuši, ka ārstēšana ar Xalkori izraisa vidēji 7 līdz 10 mēnešus ilgu izdzīvošanu bez slimības progresēšanas. Ir apmēram 50 līdz 60% zāļu atbildes reakcijas. Tas var izrādīties dramatisks, it īpaši, salīdzinot ar dažu citu vēža ārstēšanu, taču ir vērts atzīmēt, ka šo pētījumu cilvēki jau bija saņēmuši un izturējuši iepriekšējo ķīmijterapiju, un paredzamā atbildes reakcija uz turpmāku tradicionālo ķīmijterapiju bija tikai aptuveni 10% izdzīvošana bez slimības progresēšanas aptuveni 3 mēnešus. Lai arī atbildes reakcija ar Xalkori ir labāka nekā ar standarta ķīmijterapiju, pētījumos nav konstatēts, ka Xalkori palielina kopējo dzīvildzi. Tomēr, lai gan izdzīvošana ir svarīga, arī dzīves kvalitāte ir svarīga. Iespējama vēža progresēšanas aizkavēšana, iespējams, mazina simptomus, kas saistīti ar vēzi, un faktiski ar Xalkori ārstētiem pacientiem bija mazāk simptomu, kas saistīti ar viņu plaušu vēzi (mazāk elpas trūkuma, sāpes krūtīs un nogurums). Nav arī skaidrs, vai šis pētījums ir precīzi novērtēts jo šajā pētījumā cilvēkiem ļāva "pāriet" un izmantot citu ārstēšanu, ja viņu simptomi attīstās. Vairāk cilvēku pārtrauca ķīmijterapiju un pārslēdza uz krizotinibu, nekā otrādi.Tā kā Xalkori tika apstiprināts, ALK pozitīvā plaušu vēža ārstēšanai tika apstiprināti citi medikamenti. Tie ir šādi:
Zykadia (ceritinibs) Alekinibs (alencensa)
Turklāt tika apstiprināta jauna zāle ALK pozitīvā plaušu vēža ārstēšanai Alunbrig (brigatnibs), kas tika apstiprināta 2017. gada 28. aprīlī.
Pašlaik tiek uzskatīts, ka alektinibs piedāvā ilgāku laiku izdzīvošana bez slimības progresēšanas nekā krizotinibs (25,7 mēneši salīdzinājumā ar 10,4 mēnešiem) un mazāk blakusparādību. Tas nozīmē, ka ir svarīgi runāt ar savu onkologu par to, kura no šīm zālēm visticamāk vislabāk jums palīdzēs.
- Ir svarīgi paturēt prātā, ka tirozīna kināzes inhibitori nav līdzeklis pret plaušu vēzi, bet gan kaut kas tāds, kas ļauj audzējam "pārbaudīt" daudz, jo diabēts var kontrolēt šo slimību, bet to neārstē. Tiek cerēts, ka nākotnē plaušu vēzi, vismaz noteiktus veidus ar noteiktiem mutācijām, var ārstēt tāpat kā citas hroniskas slimības, piemēram, diabētu.
- Pretestība
Diemžēl, lai arī vairāk nekā puse no cilvēkiem labi reaģē uz ārstēšanu, pretestība laika gaitā gandrīz vienmēr attīstās un zāles zaudē efektivitāti. Cilvēkiem, kam ir izturība, joprojām ir pieejamas iespējas. 2013. gadā Avelinibam tika piešķirts izrāvienu saraksts cilvēkiem ar ALK pozitīvu plaušu vēzi, kas ir izturīga pret krizotinibu. 2014. gada martā FDA piešķīra vēl vienu zāļu – Zykadia (ceritinibu) – progresīvu ārstēšanu. Sākotnējā atbildreakcija pret Zykadia bija līdzīga Xalkori atbildes reakcijai. Turklāt – daudzi cilvēki, kuri bija izrādījuši pretestību pret Xalkori, atbildēja uz Zikada. Klīniskos izmēģinājumos tiek pētītas jaunas zāles cilvēkiem, kuriem attīstās rezistence, un daži pētnieki cer, ka nākotnē pacienti var tikt pakļauti vienlaicīgai ārstēšanai ar šīm zālēm, kad attīstās rezistence.
Turklāt audzēji bieži mainās (attīstās jaunas mutācijas) laika gaitā. Dažreiz medikamenti, kas vērsti uz citu ārstējamu mutāciju (piemēram, EGFR), var strādāt pat tad, ja audzējs sākotnēji nav pozitīvs attiecībā uz EGFR mutāciju. Tiek cerēts, ka tuvākajā nākotnē mēs spēsim ārstēt plaušu vēzi – vismaz šo apakštipu – tāpat kā mēs ārstējam citas hroniskas slimības.
Kā atrast klīnisko pētījumu par plaušu vēzi
Kas ir labākais zāles?
Pašlaik notiek klīniskie pētījumi, mēģinot uzzināt vairāk par to, kura no četrām pieejamajām zālēm tagad darbojas vislabāk. Ir daži pierādījumi tam, ka jaunākas zāles (gan ar ALK pārkārtošanu, gan ar citām mutācijām) var labāk ārstēt metastāzes smadzenēs. Pateicoties asins-smadzeņu barjeras klātbūtnei, virkne stingri austu kapilāru, kas daudzos toksīnus (tostarp ķīmijterapiju un mērķtiecīgas terapijas novērš) iekļūst smadzenēs, daudzas zāles, kuras mūsdienās ir pieejamas plaušu vēža ārstēšanai, nav efektīvas pret smadzenēm metastāzes. Tiem, kam ir tikai daži smadzeņu metastāzes, stereotaksiska smadzeņu staru terapija (SBRT) vai kiber nazis piedāvā iespēju tos ārstēt, bet ideālā gadījumā nākotnē mums būs zāles, kas arī var labāk risināt šīs problēmas.
Uzmanību par vitamīnu E papildinājumiem
- Mēs vienmēr piesardzīgi informējam cilvēkus par jebkādu piedevu lietošanu vēža ārstēšanā, iepriekš neapspriežoties ar onkologu, un tas ir svarīgi, lietojot krizotinibu (un, iespējams, arī citas mērķtiecīgas terapijas). 2018. gadā tika konstatēts, ka E vitamīna sastāvdaļa, ko sauc par a-tokoferolu, var būtiski ietekmēt ārstēšanu ar krizotinibu. E vitamīns (vai vismaz šis komponents) gan sašaurināja krizotiniba aktivitāti, gan arī inhibēja vēža šūnu nāvi, ko izraisīja krizotiniba lietošana. Izrādījās, ka tas attiecas tikai uz a-tokoferolu, nevis uz citu vitamīna E sastāvdaļu, piemēram, y-tokoferolu. Tas nozīmē, ka daudzi E vitamīna piedevas un citi vitamīnu piedevas, kas satur E vitamīnu, bieži ir a-tokoferols kā galvenā sastāvdaļa.
Ārstēšanas blakusparādības
Tāpat kā ar tik daudzām vēža ārstēšanas metodēm, tādām zālēm kā Xalkori ir blakusparādības. Par laimi daudzi no tiem ir daudz mīkstāki nekā cilvēki, kas piedzīvo tradicionālās ķīmijterapijas laikā. Visizplatītākie simptomi, ar kuriem saskaras cilvēki, lietojot Xalkori, ir redzes traucējumi, caureja, slikta dūša, elpas trūkums un patoloģiski aknu darbības testi. Ir novērota reti sastopama, bet smaga blakusparādība, kas izpaužas kā intersticiāla plaušu slimība, kas var būt letāla.
Nākotne
ALK fusion gēns ir tikai viena no daudzām mutācijām, kas sastopamas plaušu vēža šūnās. Tiek cerēts, ka, tā kā tie ir labāk saprotami, būs pieejamas jaunas mērķtiecīgas ārstēšanas metodes, kas ne tikai novērsīs pretestību, bet arī novirza citus novirzes (vadītāju mutācijas) vēža šūnās. Attiecībā uz krizotinibu tiek domāts, ka zāles var palīdzēt arī dažiem cilvēkiem, kuriem nav ALK fusion gēna, bet tiem ir arī citi patoloģiski tirozīna kināzes gēni (piemēram, ROS1 pārgrupēšanās).
Galīgie komentāri
Lai zāles varētu lietot ka mērķa mutācijas, piemēram, ALK, cilvēkiem ar plaušu vēzi, ir jāpārbauda mutācija. Kaut arī vadlīnijas iesaka testēt ikvienam ar progresējošu adenokarcinomu, un šīs tehnoloģijas izmantošana pieaug, joprojām ir daudz cilvēku, kuriem nekad netika piedāvāts tests.
Tam ir daži iemesli. Viens no tiem ir tas, ka šī ir ļoti strauji mainīgā medicīnas joma, un neviens ārsts nevar būt virs katras jaunas atradnes. Uzdot jautājumus. Izmēģiniet nelielu pētījumu (vai jums ir draugs vai mīļākais, kurš izpēta savu audzēju). Apsveriet iespēju iegūt otru viedokli vēža centrā, kas redz plašu plaušu vēža pacientu skaitu.
Kā izvēlēties plaušu vēža ārstēšanas centru
Pirmie soļi, kad esat tikko diagnosticēts ar plaušu vēzi
Kā aizstāvēt sevi ar vēzi
Vēl viena problēma ir izmaksas. Jaunākās zāles, kuru mērķauditorija tiek novirzīti vēža šūnu anomālijām, parasti ir ar strauju cenu zīmi. Bet ir pieejamas iespējas. Tiem, kuriem nav apdrošināšanas, ir arī valdība, kā arī privātas programmas, kas var palīdzēt. Tiem, kuriem ir apdrošināšana, palīdzības programmas var palīdzēt segt izmaksas. Dažos gadījumos zāļu ražotājs var piegādāt zāles par samazinātu cenu. Un pats svarīgākais ir tas, ka kā klīniskā pētījuma dalībnieks zāles, kā arī biroja apmeklējumi bieži tiek piedāvāti bez maksas.
- Kā pēdējo piezīmi, neatkarīgi no tā, cik daudz jūs mācāties no savas medicīnas komandas, nav nekā tāda dzirde no cilvēkiem, kuri patiešām ir turējuši un saņēmuši ārstēšanu, ko jūs varētu saņemt. Pārbaudiet atbalsta grupas cilvēkiem ar plaušu vēzi un jautāt, vai kādam citam ir ALK mutācija. Dažām organizācijām, tādām kā LUNGevity, ir atbilstošs pakalpojums (LUNGevity LifeLine), kurā tās var pat saskaņot jūs ar kādu ar plaušu vēzi, kuram ir līdzīgs audzēja veids un stadija.
- Meklējot plaušu vēža atbalsta grupu
