ideja par cilvēka paša imūnsistēmas izmantošanu vēža apkarošanai nav jauna, tulkot medicīnas praksē ir bijusi augšupējā kauja.
Labas ziņas ir tas, ka ar nesenajiem medikamentiem, kurus sauc par imūnsistēmas kontrolpunktiem inhibitoriem, panākta imunoterapijas izmantošana vēža ārstēšanai. Tagad, papildus vairāku imūnsistēmas kontrolpunktu inhibitoru izstrādei, pētnieki meklē veidus, kā labāk identificēt labākos šo zāļu kandidātus. Citiem vārdiem sakot, eksperti vēlas dalīties kopā, kuri pacienti visdrīzāk gūs labumu no šāda veida imunoterapijas, tas nozīmē, ka šīs ārstēšanas rezultātā vēzis, visticamāk, samazināsies vai pat pazudīs.
Atbildes nav vienkāršas, tādēļ ir vērts veltīt kādu laiku, lai saprastu šī attīstošā pētījuma pamatus.
Response to Immune Checkpoint Blockade: Biomarkeri
Pētnieki meklē iespējas, kā identificēt, kuras imunoterapijas būs visefektīvākās katram pacientam. Ideālā gadījumā onkologs (ārsts, kurš specializējas vēža ārstēšanā) vēlas pārbaudīt cilvēka vēža šūnas, lai iegūtu biomarķieri (vai vairākus biomarķerus).
Šie biomarķeratori varētu paredzēt, ka cilvēks reaģē uz īpašu imūnterapiju. Šādā veidā laiku un nevēlamo blakusparādību potenciālu nezaudē narkotika, kas, kā jau zināms, ir mazāk efektīva šāda veida vēža šūnām.
Trīs vēža biomarķieru piemēri, kas var palīdzēt paredzēt, ka cilvēks reaģē uz imūnsistēmas kontrolpunktu inhibitoriem, ir: PD-L1 izpausme (vai šūnas audzēja ekspresē proteīnu, ko sauc par ieprogrammētu nāves ligandu 1) Mutatiskā slodze (vai šūnas audzēja apvidū ir augsti ģenētisko mutāciju līmeņi)
Nesakrīt remonta stāvoklis (vai šūnas audzējā ir neatbilstīgas remonta trūkums vai prasmīgi)
- Detalizēti izpētīsim šos trīs biomarķerus.
- Tādā veidā jūs varat uztvert mazliet zinātni, kādēļ imūnsistēmas kontrolpunktu inhibitors var strādāt vienai personai, nevis citai.
- PD-L1 izpausme
PDL-1 ir olbaltumviela, kas izteikta dažu vēža šūnu virsmā. Tās mērķis ir padarīt imūnsistēmu domāt, ka šīs vēža šūnas ir veselīgas vai "labas". Tādā veidā audzējs izvairās no imūnsistēmas uzbrukuma – slēptas, tomēr izsmalcinātas un izvairīgas taktikas.
Tomēr tagad ir zāles, kas bloķē PD-L1. Tādā veidā vēzis tiek atklāts ar imūnsistēmu, jo vēža šūnas, tā sakot, ir zaudējušas savu masku. Narkotikas, kas bloķē PD-L1, sauc par imūnsistēmas kontrolpunktu inhibitoriem, un tās ietver: ❖ Tecentriq (atezolizumabs): bloki PD-L1
Bavencio (avelumabs): bloki PD-L1
Imfinzi (durvalumab): bloki PD-L1
Šīs zāles ir bijušas noderīga vairāku dažādu vēža ārstēšanai, piemēram, urīnpūšļa vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis un Merkel šūnu ādas vēzis.
- Ir arī imūnsistēmas kontrolpunktu inhibitori, kas bloķē PD-1 (kas saistās ar PD-L1 un var arī izpausties vēža šūnās), un tie ietver: Opdivo (nivolumabs): bloki PD-1
- Keytruda (pembrolizumabs): bloki PD-1
- Pētījumi rāda, ka šīs zāles ir noderīgas tādu vēža ārstēšanai kā melanoma, nesīkšūnu plaušu vēzis, nieru vēzis, urīnpūšļa vēzis, galvas un kakla vēzis un Hodžkina limfoma.
Ja meklējat biomarķerus, kas noteiktu, vai persona reaģē uz kādu no iepriekš minētajām zālēm, pētnieki ir sākuši testēt vēža šūnas PD-L1. Patiešām, lai gan pētījumi rāda, ka PD-L1 izteiksme ir viens no faktoriem, kas visciešāk saistīts ar reakciju uz PD-L1 vai PD-1 blokatoru, vēl ir jāturpina pētījumi.
Citiem vārdiem sakot, tikai PD-L1 izteiksme var nebūt pietiekams rādītājs tam, vai cilvēka vēzis samazināsies vai pazudīs ar kādu no iepriekšminētajiem medikamentiem. Tas nav ideāls biomarķējums, bet līdz šim labs.
- Mutacionālā slodze
- Bez PD-L1 ekspresijas vēža šūnās pētnieki ir pētījuši saikni starp audzēja mutācijas slodzi un tā reakciju uz imūno kontrolpunktu inhibitoru.
Vispirms, lai saprastu, kas ir mutācijas slodze, jums ir jāsaprot, kāda ir mutācija un kā tā ir saistīta ar vēzi.
Kas ir mutation?
Mutācija ir izmaiņas DNS secībā, kas veido gēnu. Mutacijas var būt iedzimtas (tas nozīmē, ka tie tika nodoti no jūsu vecākiem) vai iegūti.
Ar iegūtajām mutācijām mutācija atrodas tikai somatiskajās šūnās (visas ķermeņa šūnas, bet olšūnas un spermas šūnas), tāpēc tās nevar nodot tālāk nākamajai paaudzei. Iegūtie mutācijas var rasties no vides faktoriem, piemēram, saules bojājumiem vai smēķēšanas, vai no kļūdas, kas rodas, kad šūnas DNS kopē pats (sauc replikāciju).
Tāpat kā normālajās šūnās, iegūtas mutācijas notiek arī vēža šūnās, un dažiem vēža veidiem ir lielāks mutāciju līmenis nekā citās. Piemēram, no diviem vēža veidiem, kuros ir daudz somatisko mutāciju, ir no plaušu vēža, no cigarešu dūmu iedarbības un melanomas – no saules iedarbības.
Kas ir augsta mutiskā slodze?
Ir veikti pētījumi, kas liecina, ka audzēji ar augstu somatisko mutāciju ātrumu (lielāka mutāciju slodze), visticamāk, reaģēs uz imūno kontrolpunktu inhibitoriem nekā audzēji ar zemākām ģenētisko mutāciju biežuma.
Tas ir jēga, jo, radot vairāk mutāciju, audzējs teorētiski būtu vairāk atpazīstams cilvēka imūnsistēmā. Citiem vārdiem sakot, ir grūti noslēpt ar visām šīm gēnu sekvences novirzēm.
Patiesībā šīs jaunās gēnu sekvences rada jaunu audzēju specifisko proteīnu, ko sauc par neoantigēniem. Tie ir tie neoantigēni, kurus, cerams, atzīst imūnsistēma un uzbruka (saukti par imunogēno vēzi, neoantigēni, jo tie izraisa imūnās atbildes reakciju).
Nesakrīt remonta stāvoklis
Cilvēka ķermenis iet caur pastāvīgu remonta procesu, lai noteiktu DNS kļūdas laikā šūnu replikācijas. Šis DNS kļūdu labošanas process tiek saukts par neatbilstības labošanu.
Imūnās kontrolpunkta inhibitoru izpēte ir atklājusi, ka, lai prognozētu cilvēka reakciju uz imunoterapiju, var izmantot audzēja neatbilstības stāvokļa uzlabošanu. Konkrēti, audzēji, kas nesakrīt ar remonta deficītu (tas nozīmē, ka abi nesakritības labošanas gēnu eksemplāri ir mutēti vai izslēgti), nevar labot DNS kļūdas.
Ja vēža šūnas ir samazinājušas spēju novērst DNS bojājumus, tās var uzkrāties daudz mutāciju, kas padara tās atpazīstamas imūnsistēmai. Citiem vārdiem sakot, viņi sāk izskatīties vairāk un vairāk nekā parasti (nekoncentrējas) šūnas.
Pētījumi rāda, ka vēža ar nesamērību novēršanas trūkumiem ir daudz balto asins šūnu, kas ir atstājuši asinsriti, lai ievadītu audzēju, kas ir stabila imūnās atbildes zīme un norāde, ka šis vēzis ir daudz neaizsargātāk pret imunoterapiju.
Tas ir pretstatā neatbilstošiem labojumiem, kas prasmīgi izraisa vēzi, ar mazu balto asinsķermenīšu audzēju infiltrāciju.
Vēzis un imūnsistēma: kompleksā mijiedarbība
Imūnterapiju rašanās, kas vērsta pret kontrolpunktu olbaltumvielām, ir radījusi satraukumu un cerību tiem, kas ārstē un ilgstoši vēzis. Bet, ņemot vērā nepilnīgo PD-L1 izteiksmes biomarkeri, ir jānosaka un jāizpēta citi droši biomarķeri. Lai gan mutācijas slodze un DNS remonta neatbilstība ir lieliski sākusies, testus vēl ir nepieciešams apstiprināt lietošanai pacientiem.
Līdz ar to, nosakot cilvēka iespēju reaģēt uz īpašu imunoterapiju, iespējams, no dažādu datu tipu analīzes – tā runājot, ir audzēja ģenētiskais profils.
Vārds no Verywell
Galīgajā piezīmē ir svarīgi, lai netiktu pārāk bogged down ar sarežģītajām detaļām šeit.
