HIV vakcīnas attīstības vēsturi raksturo daudzi neveiksmi un vilšanās, un katrs šķietamais "izrāviens" rada vēl vairāk problēmu un šķēršļu pārvarēšanai. Bieži vien šķiet, ka pētnieki vienu soli tālāk uz priekšu, neparedzēts šķērslis tos atdod vienā un pat divos posmos.
Dažos veidos tas ir taisnīgs novērtējums, ņemot vērā to, ka vēl nav redzams dzīvotspējīga vakcīnas kandidāts.
No otras puses, zinātnieki faktiski pēdējos gados ir guvuši milzīgus panākumus, gūstot lielāku ieskatu par HIV infekcijas komplekso dinamiku un ķermeņa reakciju uz šādu infekciju. Tātad maiss ir šie panākumi, ka daži tagad uzskata, ka vakcīna būs iespējama nākamajos 15 gados (tostarp Nobela prēmijas laureāts un HIV atklājējs Françoise Barré-Sinoussi).
Jānoskaidro, vai šāda vakcīna būs pieejama, droša un viegli pārvaldāma un izplatīta visā pasaulē. Bet tas, ko mēs patiešām zinām, ir tas, ka vairāki galvenie šķēršļi būs jāatrisina, ja kāds šāds kandidāts kādreiz pārsniegs koncepcijas pierādījuma stadiju.
3 veidi, kā HIV kavē vakcīnas centienus.
No vissvarīgākā viedokļa centienus attīstīt HIV vakcīnu kavēja pašu vīrusa ģenētiskā daudzveidība. HIV replikācijas cikls ir ne tikai ātrs (nedaudz vairāk par 24 stundām), bet tā ir pakļauta biežām kļūdām, izspiežot mutācijas pašas kopijas, kas rekombinējas jaunos celmos, jo vīruss tiek nodots no cilvēka uz cilvēku.
Izstrādājot vienu vakcīnu, kas spēj izskaust vairāk nekā 60 dominanta celmu, kā arī rekombinanto celmu daudzumu – un globālā līmenī – kļūst vēl grūtāk, ja tradicionālās vakcīnas var aizsargāt tikai pret ierobežotu skaitu vīrusu celmu.
Otrkārt, cīņa pret HIV prasa spēcīgu imūnsistēmas reakciju, un tas no jauna, ja sistēmas neizdodas.
Tradicionāli specializētas baltie asins šūnas, ko sauc par CD4 T-šūnām, sāk reakciju, inficējot infekcijas vietu, signalizējot slepkavas šūnas. Ironiski, šīs ir ļoti šūnas, kas inficē HIV mērķus. To darot, HIV hobbles ķermeņa spēju aizstāvēt sevi, jo CD4 populācija tiek sistemātiski izsmelta, kā rezultātā iespējamo defence sadalījums sauc imūns izsmelšanu.
Visbeidzot, HIV izskaušanu iznīcina vīrusa spēja paslēpties no ķermeņa imūnās aizsardzības. Drīz pēc inficēšanās, kamēr citi HIV brīvi cirkulē asinsritē, vīrusa apakšgrupa (tā dēvētā provīrusa) iekļaujas slēptās šūnu patversmēs (ko sauc par latentiem rezervuāriem). Kad šie šūnas atrodas, HIV ir pasargāta no detektēšanas. Tā vietā, lai inficētu un nogalinātu saimniekorganismu, latentais HIV vienkārši sadala kopā ar saimnieku ar savu ģenētisko materiālu neskartu. Tas nozīmē, ka pat tad, ja iznīcina brīvu cirkulējošo HIV, "slēptais" vīruss ir potenciāls reaktīvs un infekcija sākas no jauna.
Pārvarēšanas šķēršļi
Pēdējos gados ir kļuvis skaidrs, ka, pārvarot šos šķēršļus, būs vajadzīga daudzpusēja stratēģija un ka vienotā pieeja, visticamāk, nepanāks mērķus, kas vajadzīgi, lai izveidotu sterilizējošu vakcīnu.
Šīs stratēģijas galvenie komponenti tādēļ būtu jārisina šādi:
- veidi, kā neitralizēt daudzus ģenētiskos HIV celmus;
- veidi, kā izraisīt nepieciešamo imūnreakciju;
- veidi, kā uzturēt imūnsistēmu integritāti;
- veidi, kā iztīrīt un nogalināt latentus vīrusus.
Progress tiek veikta daudzās no šīm ierosinātajām stratēģijām ar dažādu efektivitātes pakāpi un panākumiem, un to var aptuveni definēt šādi:
Veicināt "plaši neitralizējošu" imunitātes reakciju
Cilvēkiem, kas dzīvo ar HIV, ir personu apakškopa, kas pazīstama kā elites kontrolieri (EC), kuriem, šķiet, ir dabiska izturība pret HIV.
Pēdējos gados zinātnieki ir sākuši identificēt īpašās ģenētiskās mutācijas, kuras, pēc viņu domām, piešķir šai dabiskajai, aizsardzības reakcijai. Starp tiem ir specializētu proteīnu apakšgrupa, kas pazīstama kā plaši neitralizējošas antivielas (vai bNAbs).
Antivielas aizstāv ķermeni pret konkrētu slimību izraisošu līdzekli (patogēnu). Lielākā daļa no tām nav vispārēji neitralizējošas antivielas, kas nozīmē, ka tās iznīcina tikai vienu vai vairākus patogēnu tipus. Turpretī bNNB spēj iznīcināt plašu HIV variantu spektru – dažos gadījumos līdz pat 90%, tādējādi ierobežojot vīrusa spēju inficēties un izplatīties.
Līdz šim zinātnieki vēl nav identificējuši efektīvus līdzekļus, lai izraisītu bNeB reakciju uz līmeni, kurā to var uzskatīt par aizsargājošu, un ka šāda reakcija varētu attīstīties vairākus mēnešus vai pat gadus. Vēl sarežģītāki jautājumi ir fakts, ka mēs vēl nezinām, vai šo bNNB stimulēšana varētu būt kaitīga – vai tās varētu darboties pret ķermeņa šūnām un neievērot jebkādu labumu, ko varētu gūt ārstēšana.
Ar to tiek apgalvots, ka liela uzmanība tiek pievērsta tiešai baktēriju piesaistīšanai cilvēkiem ar konstatētu HIV infekciju. Viens no šādiem bNAb, kas pazīstams kā 3BNC117, ne tikai bloķē jaunu šūnu inficēšanos, bet arī attīra HIV inficētās šūnas. Šāda pieeja kādu dienu ļautu izmantot alternatīvu vai papildinošu pieeju terapijai cilvēkiem, kuri jau ir inficēti ar šo vīrusu.
Imūnās integritātes saglabāšana vai atjaunošana
Pat ja zinātnieki varētu efektīvi izraisīt bnAbs ražošanu, tas, visticamāk, prasītu stabilu imūnreakciju. Tas tiek uzskatīts par lielu izaicinājumu, jo pats HIV izraisa imūndeficītu, aktīvi nogalinot "helper" CD4 T-šūnas.
Turklāt ķermeņa spēja cīnīties ar HIV ar tā dēvētajām "killer" CD8 T-šūnām pakāpeniski samazinās, jo ķermenis iziet tā saukto imūno izsīkumu. Hroniskas infekcijas laikā imūnsistēma pastāvīgi regulē sevi, lai nodrošinātu, ka tā nav vai nu pārmērīgi stimulēta (izraisot autoimūna slimību), vai zemstimulēta (ļaujot patogēniem netraucēti izplatīties).
Jo īpaši ilgstošas HIV infekcijas gadījumā, ja CD4 šūnas tiek pakāpeniski iznīcinātas, un organisms kļūst mazāk spējīgs identificēt patogēnu (situācija ir līdzīga kā vēža slimniekiem), var rasties mazsaktivācija. Kad tas notiks, imūnsistēma netīši "nostāda bremzes" ar atbilstošu atbildi, padarot to mazāk un mazāk spējīgu aizstāvēt sevi.
Emory universitātes zinātnieki ir sākuši izpētīt klonētu antivielu izmantošanu ipilimumabu, kas var "atbrīvot bremzes" un atsvaidzināt CD8 T-šūnu ražošanu.
Viens no vairāk entuziastiski saņēmis pētījumu objektiem, kas patlaban ir primātu pētījumos, ir parastas herpes vīrusa "CMV" invalīdu "apvalks", kurā iekļauti SIV slimību izraisošie fragmenti (HIV primātu versija) ) Kad subjekti tiek inokulēti ar ģenētiski modificētu CMV, organisms reaģēja uz "izspēles" infekciju, paātrinot CD8 T-šūnu ražošanu, lai cīnītos pret to, ko viņi tic, ko viņi uzskata par SIV.
Tas, kas padara CMV modeli par sevišķi svarīgu, ir fakts, ka herpes vīruss nav izvadīts no ķermeņa, tāpat kā auksts vīruss, bet tas turpina atkārtot un turpināt. Tas, vai tas piešķir ilglaicīgu imūno aizsardzību, vēl jānosaka, bet tas nodrošina pārliecinošu koncepcijas pierādījumu.
Vēlēšanu un nāves slēpšana HIV
Viens no lielākajiem šķēršļiem HIV vakcīnas izstrādē ir ātrums, līdz kuram vīruss spēj izveidot latentos rezervuārus, lai izvairītos no imūnsistēmas noteikšanas. Tiek uzskatīts, ka tas var notikt tik ātri, cik četras stundas, ja analģiskā dzimuma transmisija ātri pārvietojas no inficēšanās vietas uz limfmezgliem – līdz pat četrām dienām citos seksuālās vai ne-seksuālās transmisijas veidos.
Līdz šim mēs neesam pilnīgi pārliecināti par to, cik lieli vai lieli šie rezervuāri var būt, vai par to potenciālu, kas var izraisīt vīrusu atsitienu (t.i., vīrusa atgriešanos), tiem, kas tiek uzskatīti par inficētiem.
Daži no agresīvākajiem pētījumu veidiem mūsdienās ietver tā saukto "kick-kill" stratēģiju, izmantojot stimulējošus līdzekļus, kas var "sākt" latento HIV no slēpšanās, tādējādi ļaujot sekundāro aģentu vai stratēģiju "nogalināt" jaunizveidoto vīrusu .
Šajā sakarā zinātnieki ir guvuši panākumus, izmantojot narkotikas, ko sauc par HDAC inhibitoriem, kurus tradicionāli lieto epilepsijas un garastāvokļa traucējumu ārstēšanai. Lai gan pētījumi parādīja, ka jaunākās HDAC zāles spēj "nomodā" palaist vīrusu, neviens vēl nav spējuši notīrīt rezervuārus vai pat samazināt to lielumu. Patēriņi patlaban tiek piestiprināti HDAC un citu jaunu zāļu līdzekļu kombinēšanai (ietverot PEP005, ko izmanto, lai ārstētu kādu no sauļošanās izraisīta ādas vēža veida).
Tomēr problemātiskāk ir fakts, ka HDAC inhibitori var potenciāli izraisīt toksicitāti un imūnās atbildes pastiprināšanu. Tā rezultātā arī zinātnieki apskata zāļu klasi, ko sauc par TLA agonistus, kuri, iespējams, spēj stimulēt imūnreakciju, nevis "nojaukt" šo vīrusu no slēpšanās. Agrīnie primāti pētījumos bija daudzsološi, ne tikai ievērojami samazinājusi latentos rezervuārus, bet ievērojami palielinājās CD8 "killer" šūnu aktivācija.
