CLL ir visizplatītākais pieaugušo leikēmijas veids. Tāpat kā cita veida leikēmija, CLL ir asins un asinsrades šūnu ļaundabīgums. Klīniskajos pētījumos leikēmijas šūnas laika gaitā lēni veidojas. Cilvēkiem, kuriem attīstās CLL, var būt ļoti atšķirīga pieredze, bet bieži vien viņiem tiek diagnosticēts un turpina dzīvot bez jebkādiem simptomiem vismaz dažus gadus.
Parasti parasti ir asins analīzes, kas parāda augstu limfocītu balto asins šūnu skaitu, nevis leikēmijas simptomus, kas padara ārstu par ārstu un galu galā noved pie diagnozes.
veidi
Dažāda veida CLL uzvedas atšķirīgi. Daži aug ātrāk nekā citi. Leikēmijas šūnas no strauji augošiem un lēnāk augošiem CLL veidiem izskatās vienādi uz virsmas, taču laboratoriskie testi var palīdzēt izskaidrot to atšķirību. Tiek uzskatīts, ka šūnas, kuru sastāvā ir zems olbaltumvielu daudzums ZAP-70 un CD38, pieaugs lēnāk, saskaņā ar American Cancer Society.
Atsevišķos CLL gadījumos tiek zaudēta daļa no 17. hromosomas – un līdz ar to svarīgs gēns, kas kontrolē apoptozi (ieprogrammētu šūnu nāvi), ko sauc par p53. 17p izdzēšana ir konstatēta 3 līdz 10 procentiem no iepriekš neapstrādātiem cilvēkiem, bet līdz 30 līdz 50 procentiem recidīvu vai refraktāru gadījumu. Citiem vārdiem sakot, 17p izdzēšana var būt indikators grūtāk ārstējamai CLL.
Statistika
2016.gadā būs aptuveni 4660 nāves gadījumu no šīs slimības Amerikas Savienotajās Valstīs. Lai gan pēc sākotnējās ārstēšanas CLL pazīmes var pazust, slimība tiek uzskatīta par neārstējamu, un daudziem cilvēkiem ir nepieciešama papildu ārstēšana, jo vēža šūnas atgriežas.
Venclexta FDA apstiprinājums Venclexta (venetoclax) ir pirmā šāda veida zāles, kas jāapstiprina – tā ir paredzēta, lai palīdzētu atjaunot šūnas spēju pašiznīcināties (apoptoze), selektīvi bloķējot BCL-2 proteīnu.
Kā minēts iepriekš, CLL ir neārstējama slimība, un recidīvs ir izplatīts, un līdz 30 līdz 50 procentiem cilvēku, kuriem CLL attīstījās, izmantojot 17.p deleciju, kas ir ģenētiskais marķieris, kas saistīts ar grūti ārstējamu slimību.
Šis FDA apstiprinājums nozīmē, ka Venclexta ir indicēts pacientu ārstēšanai ar CLL ar 17 p deleciju, kā noteikts FDA apstiprinātā testā, kuri saņēmuši vismaz vienu iepriekšēju terapiju. Apstiprinājuma pamatā bija klīniskā pētījuma, kas sauca M13-982, konstatējumi, kas novēroja 80% vispārējo atbildes reakciju ar Venclexta.
nozīmība pacientiem ar CLL
"Līdz pusei cilvēku, kuru CLL progresējusi, ir 17p izdzēšana, kas ir ģenētisks marķieris, kas slimību padara grūti ārstējamu," sacīja Sandra Horning, M.D., galvenā medicīnas darbiniece un Global Product Development vadītāja. "Venclexta ir pirmā apstiprinātā zāles, kas paredzētas, lai izraisītu dabisku procesu, kas palīdz šūnām pašiznīcināt, un tas ir jauns veids, kā palīdzēt cilvēkiem, kuri iepriekš ir ārstēti, un kuriem ir šī augsta riska slimības forma." Venclexta tika ievadīts Pārdošanas terapijas apzīmējums ar FDA ārstēšanai cilvēkiem ar iepriekš ārstētu (recidējošu vai refraktāru) CLL ar 17 p izdzēšanu. Izrāvienu terapijas apzīmējums ir paredzēts, lai paātrinātu to zāļu izstrādi un pārskatīšanu, kas paredzētas nopietnu vai dzīvībai bīstamu slimību ārstēšanai, un palīdzētu nodrošināt, ka cilvēki pēc iespējas ātrāk saņem FDA apstiprinājumu. Jaunā zāļu pieteikumā Venclexta tika piešķirts prioritātes pārskats – zāļu apzīmējums, kuru FDA ir noteikusi, ka tā var būtiski uzlabot slimības ārstēšanu, profilaksi vai diagnostiku.
Drošības raksturojums Iespējamās nopietnās Venclexta blakusparādības ir pneimonija, zems balto asins šūnu skaits ar drudzi, drudzi, patoloģisku imūnreakciju, kas izraisa zemu sarkano asins šūnu skaitu, sarkano asins šūnu skaita samazināšanos un audzēja lizēšanas sindromu (TLS). Venclexta visbiežāk novērotās blakusparādības ir zems balto asins šūnu skaits, caureja, slikta dūša, zems sarkano asins šūnu skaits, augšējo elpceļu infekcija, zems trombocītu skaits un nogurums. Apvienotā drošības analīze 240 pacientiem ar iepriekš ārstētu CLL no trim klīniskajiem pētījumiem liecināja par nopietnām blakusparādībām 43,8% pacientu. Blakusparādības tiek vērtētas atkarībā no smaguma pakāpes, un pieaugoša smaguma pakāpe ir no 1 līdz 4. Visbiežāk sastopamās 3. vai 4. pakāpes blakusparādības bija zems leikocītu skaits, zems sarkano asins šūnu skaits un zems trombocītu skaits.
Saskaņā ar Pheobe Starra teikto 2016. gada februāra numurā par "Amerikas veselības un narkotiku ieguvumiem" venetoklakā ir tik spēcīga pretvēža aktivitāte, ka audzēju lizēšanas sindroms sākotnējā pētījumā bija galvenā problēma, tomēr tas noveda pie AbbVie (viens no pētījuma sponsoriem) un pētnieki pielāgotu venetoclax devu shēmu, uzsākot ārstēšanu ar 20 mg dienā un palielinot devu lēni 4 nedēļu laikā, lai mērķa deva būtu 400 mg dienā. TLS likme ar jauno dozēšanas grafiku bija 6 procenti galvenajā pētījumā bez klīniskas TLS.
FDA paātrinātās apstiprināšanas programma ļauj apstiprināt zāles, kas neapmierinātas ar medicīnisko nepieciešamību nopietnā stāvoklī, pamatojoties uz agrīniem pierādījumiem, kas liecina par klīnisko ieguvumu. Šī indikācija ir apstiprināta saskaņā ar paātrinātu apstiprinājumu, pamatojoties uz vispārējo atbildes līmeni. Turpmākais apstiprinājums šai indikācijai var būt atkarīgs no klīniskā ieguvuma pārbaudēm un aprakstiem apstiprinošos pētījumos.
Venclexta un BCL-2
Venclexta ir maza molekula, kas paredzēta selektīvai saistīšanai un inhibēšanai BCL-2 proteīnā, kam ir nozīmīga loma procesā, ko sauc par apoptozi, vai programmētu šūnu nāvi – būtībā apoptoze ir šūnu pašiznīcināšanas secība. Bcl-2 ir antiapoptotiskais proteīns. Ar inhibējot Bcl-2, Venetoclax ir proapoptotiska iedarbība uz vēža šūnām – tas izraisa ieprogrammētu šūnu nāvi.
BCL-2 ieguva savu nosaukumu no pētījumiem, kas veikti gadus atpakaļ B-šūnu limfomas. B-limfocīti vai B-šūnas ir balto asiņu veidi. Zinātnieki uzzināja, ka izmaiņas H šūnu hromosomās izraisa Bcl-2 gēna aktivizēšanu, ļaujot šūnām izdzīvot un augt kā vēzis. Kopš tā laika BCL-2 iesaistīšanās ir atklāta arī vairākās citās vēzis. Papildus CLL, BCL-2 ir iesaistīts melanomas, krūšu, prostatas un plaušu vēža gadījumos.
Kā norādīts iepriekš, BCL-2 ir arī saistītas vēža šūnas, kas izturīgas pret ārstēšanu. CLL, kas ražo BCL-2 olbaltumvielu masveidā, ir saistīts ar rezistenci pret dažām zālēm. Tiek uzskatīts, ka BCL-2 bloķēšana var atjaunot signālu sistēmu, kas iznīcina šūnas, tostarp vēža šūnas.
Venclexta izstrādā Abbvie un Genentech, Roche grupas biedrs. Kopā uzņēmumi ir apņēmušies veikt pētījumus ar Venclexta, kas šobrīd tiek novērtēts III fāzes klīniskajos pētījumos par recidivējošu, refraktāru un iepriekš neapstrādātu CLL, kā arī vairāku citu vēža pētījumu.
Jaunas terapijas CLL
Venclexta tiek pētīta arī kombinācijā ar citām zālēm, ko izmanto, lai apkarotu CLL. Venclexta ir pirmā apstiprinātā zāle, kas paredzēta apoptozes atjaunošanai, selektīvi bloķējot BCL-2 olbaltumvielu – un tā ir pēdējo septiņu gadu laikā apstiprinātā Genentech desmitā zāle.
FDA līdz šim ir apstiprinājusi 3 citas zāles pacientu ar CLL ārstēšanai, ieskaitot Brutona kināzes inhibitoru ibrutinibu (Imbruvicu), PI3K inhibitoru idelalizabu (Zydelig) un anti-CD20 obinutuzumabu (Gazyva).
