Tas bija 1984.gadā, kad pēc tam sekretārs veselības un cilvēku pakalpojumu Margaret Heckler droši prognozēja, ka AIDS vakcīna "būtu gatavs testēšanai apmēram divus gadus."
Tagad, vairāk nekā 35 gadus epidēmijā, mums vēl nav redzams, kas tuvojas dzīvotspējīgam kandidātam vai nu, lai novērstu vīrusu pārnešanu, vai lai cilvēkiem ar HIV nodrošinātu iespēju kontrolēt vīrusu, neizmantojot narkotikas.
Vai tas noteikti nozīmē, ka mēs visu laiku esam ieguvuši? Lai gan tas var likties tā, ka šķietami nebeidzama virkne publisku kļūmju, patiesībā ir tas, ka 80. un 90. gados mums bija ļoti maz instrumentu, lai atraisītu vīrusa ģenētiskos noslēpumus.
Šodien, ar vairāk un vairāk no šiem instrumentiem, kas ir mūsu rīcībā – sākot ar modernu 3D elektronu mikroskopiju līdz nākamās paaudzes gēnu rediģēšanai – vai mēs tuvāk atrast nelabvēlīgo HIV ārstēšanu?
agrīnās izpētes izaicinājumi un ierobežojumi
Fakts ir tāds, ka pat 1984. gadā pētnieki labi apzinājās problēmas, ar kurām viņi saskārās, izstrādājot efektīvu vakcīnu. Izpētes biroja iesniegtajā kongresa ziņojumā izmeklētāji atzīmēja, ka: "Neviena no AIDS vīrusa dzīvām vīrusu vakcīnām, ne arī veseliem inaktivētiem preparātiem, kas satur AIDS vīrusa ģenētisko materiālu, pašlaik tur daudz solījumu,"
, piebilstot, ka " ja ģenētiskās mutācijas (no HIV) ir pietiekami nozīmīgas … būs grūti izveidot efektīvu vakcīnu. " Pievienojot dilemmu, fakts, ka daudzas tehnoloģijas, kas vajadzīgas, lai attīstītu vakcīnu, tajā laikā bija lielā mērā eksperimentā, jo īpaši rekombinantās DNS metodes, ko izmanto mūsdienu vakcīnas pētījumos.
Tomēr pat ar šīm agrīnajām neveiksmēm pētnieki guvuši daudz zināšanu par tradicionālo vakcīnu dizaina ierobežošanu, proti, to, ka tā saucamās "pilnīgi nogalinātās" vakcīnas (kurās HIV tiek fiziski iznīcinātas vai nu antibiotikas, ķīmiskās vielas, siltums vai radiācija) neveicina atbilstošu imūnreakciju.
, ka vienkārši aktivizējot organisma dabisko imunitāti, ir nepietiekams, jo HIV iznīcina ļoti šūnas, kas organizē imūnreakciju (CD4 T-šūnas), atstājot iestādei nespēju uzstādīt efektīvu aizsardzību.
- ka augsto mutāciju ātrums nodrošina HIV ar milzīgu ģenētisko daudzveidību, kas ļauj radīt vienotu vakcīnu – tādu, kas var neitralizēt visus HIV variantu celmus – neticami grūti vai pat neiespējami.
- Terapeitisko vakcīnu audzēšana
- Pēdējās desmitgadēs liela daļa pētījumu ir vērsti uz terapeitisko vakcīnu izstrādi. Īsāk sakot, ja vakcīnas kandidāts nespēj pilnībā novērst infekciju, tas var palēnināt vai pat apturēt slimības progresēšanu jau inficētajiem cilvēkiem. Lai terapeitiskā vakcīna tiktu uzskatīta par efektīvu, iestādes norāda, ka vismaz 50% infekciju jāpārtrauc inokulētajiem.
Mēs esam malām tuvāk šim mērķim pēdējos gados, neviens vairāk nekā
RV144 izmēģinājuma
2009. Tas Taizemes pētījums, kurā apvienoti divi dažādi vakcīnu kandidātus (kas abi bija sliktāki par to pašu), uzrādīja nelielu 31% infekciju samazināšanās starp vakcīnas grupas dalībniekiem un placebo grupā. Šis pētījums tika drīz vien sekoja RV505
, kas bija paredzēts, lai paplašinātu uz šiem rezultātiem, apvienojot "atgaisošanu" vakcīnu ar "paaugstināšanas" vakcīnas atradās adenovīruss īpašām laikā (kopējā vīrusa tips, kas saistītas ar saaukstēšanās). Bet tā vietā pētījums tika pārtraukts priekšlaicīgi 2013. gada aprīlī, kad tika ziņots, ka vairāk vakcīnas dalībnieku bija inficēti nekā dalībnieki, kas nav vakcīnas. Pēc tam daudzi pētnieku aprindās izteica bažas par RV505 atstāto vājumu, kas liecina, ka tas varētu ļoti labi atcelt vakcīnas iniciatīvas gadu desmitiem.Kāda ir nākotne par HIV vakcīnas izpēti?
Neskatoties uz RV505 neveiksmi, vairāki mazākie izmēģinājumi turpināja pētīt dažādas primerēšanas / pastiprināšanas stratēģijas.
Pirmais no šiem,
RV305
, ir pieņēmusi darbā 167 HIV-negatīvus dalībniekus no agrākā RV144 pētījuma Taizemē. Pētījuma mērķis ir noskaidrot, vai papildu pastiprinātas inokulācijas palielina aizsardzību, pārsniedzot 31 procentu atzīmi.Otrais pētījums, kas pazīstams kāRV306
, izpētīs dažāda veida revakcinācijas vakcīnu efektivitāti, ja to lietos kopā ar sākotnējām RV144 vakcīnām.Tajā pašā laikā daudzi nesenie pētījumi ir vērsti uz tā saukto "kick-kill" stratēģiju. Kombinētās pieejas mērķis ir izmantot specializētus zāļu līdzekļus, lai aizsprostotu HIV no tā slēptiem šūnu rezervuāriem, bet otrais līdzeklis (vai līdzekļi) efektīvi nogalina brīvo cirkulējošo vīrusu.Ir bijuši daži panākumi vīrusu rezervuāru tīrīšanā, tostarp HDAC inhibitoru (zāles, kas klasificētas kā antipsihotisks) veids. Kamēr mums ir daudz, lai uzzinātu, cik plaši izplatīti šie slēptās rezervuāri, šī pieeja šķiet daudzsološa.
Tāpat zinātnieki ir devuši panākumus imunoloģisko aģentu attīstībā, kas spēj stimulēt ķermeņa dabisko imūno aizsardzību. Šīs stratēģijas galvenais uzdevums ir tā sauktās vispārēji neitralizējošās antivielas (bNabs) – specializētie proteīni, kas spēj izskaust plašu HIV subtipu klāstu (pretstatā vispārēji neitralizējošām antivielām, kas spēj nogalināt vienu celmu).
Izpētot elite HIV kontrolierus (indivīdus ar iedzimtu pretestību HIV), zinātnieki ir spējuši identificēt un stimulēt ražošanu daudzos daudzsološos bNAK. Tomēr galvenais jautājums paliek: vai zinātnieks var stimulēt plašu reakciju, lai nogalinātu HIV, neziedojot inficēto personu? Līdz šim avanss ir bijis daudzsološs, ja tas ir neliels.
Kopumā šie pētījumi tiek uzskatīti par nozīmīgiem, jo tie balstās uz pieredzi, kas gūta iepriekšējās vakcinācijas neveiksmēs, proti: neveiksme ne vienmēr nozīmē sakaut.
AIVVAX vakcīna, kura 2003. gadā neizdevās divos pētījumos ar cilvēkiem, tika veiksmīgi pārveidota par "pastiprinošu" vakcīnu RV144 pētījumam.
- 50 procenti nav no mūsu sasniedzamības.Patiesībā taju pētījums parādīja, ka vakcīnu efektivitātes rādītājs pirmajā gadā bija 60 procenti, kas pakāpeniski samazinājās laika gaitā. Tas liecina, ka papildus piesaistīšana vai uzlabošanas stratēģijas var nodrošināt lielāku un ilgstošāku aizsardzību.
- Mums ir jāatrod veidi, kā "ierobežot konkurenci."Nesenie pētījumi liecina, ka konkurējošās antivielas var būt RV505 neveiksmes centrā. Ģenētiskā modelēšana liecina, ka vakcīnas ne tikai stimulēja imūnglobulīna G (IgG) antivielu ražošanu, kā paredzēts, bet arī veicināja imūnglobulīna A (IgA) antivielu pieaugumu, kas mazināja aizsargājošo iedarbību. To atrašana nozīmē pārvarēt vai šī konkurences ietekme, visticamāk, būs lielākais izaicinājums, kas virzās uz priekšu.
- Iespējams, mēs neatradīsim vienu vakcīnu.Lielākā daļa ekspertu piekrīt, ka var izmantot kombinētu pieeju, lai vai nu izskaustu HIV izskaušanu, vai nodrošinātu terapeitisku "ārstēšanu". Apvienojot tradicionālās vakcīnas un imunoloģiskās pieejas, daudzi uzskata, ka mēs varam nostiprināt HIV, gan tās spēju inficēt, gan spēju noslēpt sevi no atklāšanas.
Vai vakcīnas izpēte ir izdevīga miljardiem, kas iztērēti? - Laika posmā, kad HIV fondi tiek sašaurināti vai novirzīti, daži ir sākuši apšaubīt, vai pēkšņi ar izmēģinājumu un kļūdas dēļ papildu pieejas apkopošanas pierādījumi garantē 8 miljardus dolāru, kas jau ir iztērēti vakcīnas izpētei. Daži uzskata, ka tas ir cilvēku un finanšu resursu izšķiešana, savukārt citi, piemēram, Roberts Gallo, apgalvoja, ka pašreizējie vakcīnas modeļi nav pietiekami stipri, lai pamatotu pakāpenisku pieeju.No otras puses, kad mēs sākam vairāk izprast ķermeņa imunitāti un plaši neitralizējošo antivielu stimulēšanu, citi uzskata, ka zināšanas var viegli pielietot citos HIV pētījumu aspektos.
2013. gada intervijā ar
Guardian
laikraksts Françoise Barre-Sinoussi, kas tika atzītas par HIV līdzradītājiem, izteica pārliecību, ka funkcionāls izārstējums var būt redzams "turpmākajos 30 gados".
Vai prognoze paaugstina cerības vai mazina cerību, ir skaidrs, ka virzība uz priekšu ir vienīgā reālā iespēja. Un ka vienīgā reālā neveiksme ir tā, no kuras mēs neko nemācām.
