arsēna trioksīds, pazīstams arī kā ATO vai trisenox, ir pretvēža akūtas mieloleikozes apakštipa, kas pazīstama kā akūta promielocītu leikēmija vai APL, ārstēšana. Šo leikēmijas apakštipu sauc arī par akūtas mieloleikozes "M3 apakštipu".
Rezultāti, kuros izmanto ATO, ārstējot nesen diagnosticētos pacientus ar zemu līdz vidēji lielu risku APL, ir bijuši ļoti labvēlīgi.
Šie panākumi ir arī veicinājuši zinātnisko pētījumu, pētot potenciālo ATO lietošanu daudzās citās neiroloģiskās zālēs, tai skaitā ne-leikēmijas ļaundabīgās slimības, piemēram, metastātiskais resnās zarnas vēzis un smadzeņu audzējs, multiformā glioblastoma.
ATO bieži vien tiek apvienota ar all-trans retinoīskābi (ATRA), retinoīdu līdzekli, ko izmanto akūtu promielocītu leikēmijas ārstēšanai. Retīnoīdu savienojumi var saistīt šūnu receptorus, lai tiem būtu svarīgas darbības attiecībā uz šūnu dzīves ciklu. Ir pierādīts, ka ATRA plus ATO kombinācija ir augstāka par ATRA plus ķīmijterapiju, ārstējot standartreakciju pacientus ar tikko diagnosticētu akūto promielocītu leikēmiju (APL).
Kā darbojas ATO?
ATO darbības mehānisms nav pilnībā izprotams.
Laboratoriskajos pētījumos par cilvēka promjelocītu leikēmijas šūnām ATO izraisīja pārmaiņas šūnu izskatu, kā arī pārtraukumus DNS, kas abi liecina par procesu, kas pazīstams kā apoptoze, vai programmētu šūnu nāvi.
ATO arī izraisa šīm promjelocītu šūnām sajaukto proteīnu bojājumu, ko sauc par Pro-mielocītu leikēmiju / retīnskābes receptoru alfa (PML / RAR alfa). Fusion proteīni ir proteīni, kas rodas, apvienojot divus vai vairākus gēnus, kas sākotnēji tika kodēti atsevišķiem olbaltumvielām.
ATO APL
ATO ir apstiprināts lietošanai dažu akūtās promielocītu leikēmijas vai APL gadījumu ārstēšanā šādi:
- nesen diagnosticēta zemas vai vidējas riska APL, ar kuru ATO tiek lietots kombinācijā ar visu trans- retinoīdskābe vai ATRA.
- recidīva / ugunsizturīga APL, cilvēkiem, kuru iepriekšējā ārstēšana bija retinoīds un ķīmijterapija, dažu ģenētisku izmaiņu gadījumā vēža šūnās – t (15; 17) translokācija un / vai pro-myelocytic leukemia / retinoic- skābes receptoru alfa (PML / RAR-alfa) gēns.
Šīs balto asinsķermenīšu skaits (WBC) tiek skaitīts prezentācijas laikā vai sākotnējās APL sākotnējās novērtēšanas un diagnozes laikā, bieži tiek izmantots, lai izveidotu šīs APL riska grupas, kur tiek izmantotas šādas kategorijas:
- zems vai vidējs risks APL = sākotnējais WBC skaits ≤10,000 / microL;
- augsta riska APL = sākotnējais WBC skaits> 10,000 / microL.
ATO drošība un efektivitāte bērniem vecumā līdz 17 gadiem nav noteikta. Dati par bērniem līdz 5 gadu vecumam nav pieejami, un vecākiem bērniem ir ierobežoti dati: vienā analīzē 7 pacientiem līdz 18 gadu vecumam (no 5 līdz 16 gadu vecumam) tika ārstēti ar ATO, lietojot ieteicamo devu 0,15 mg / kg dienā, un pieciem pacientiem tika panākta pilna atbildreakcija.
Citu AML apakštipu ATO atbildes līmenis nav pārbaudīts. Pētījumi ar ATO turpināsies, un nākotnē vēža ārstēšanai var būt dažādi papildu līdzekļi šim aģentam.
ATO + ATRA kā indukcijas terapija
Ārstniecības APL atšķiras no citu veidu AML ārstēšanas. Pirmais ārstēšanas posms, kas pazīstams kā indukcija, ir paredzēts, lai panāktu remisiju, un tas nozīmē, ka APL anomālām šūnām, promeelocītiem, jāpārtrauc augt normālākajās šūnās.
All-trans-retinoīnskābe vai ATRA ir ķīmijterapijas preparāts, ko bieži lieto indukcijai, jo tas izraisa ļaundabīgu promjelocītu veidošanos neitrofilos. Tas ir savienojums, kas saistīts ar A. vitamīnu. Vienīgi ATRA pati par sevi parasti nav pietiekoši, lai veiktu to, ka veicina atbrīvošanos, tas ir, vienīgi ATRA atkārtošanās, parasti ir īslaicīga, ilgst tikai dažus mēnešus .
Tādējādi, ATRA parasti tiek apvienota ar citiem līdzekļiem, lai izraisītu atbrīvošanos cilvēkiem ar APL. ATRA kombinācijā ar antraciklīnu saturošu ķīmijterapiju ir standarta ārstēšana, kurai ir visplašākā klīniskā pieredze un vislielākais datu apjoms.
Pastāv diezgan maz intereses par ATO lietošanu (ja iespējams) ar ATRA vietā standarta antraciklīna bāzes ķīmijas preparāta vietā. Sākotnēji tas tika uzskatīts par iespēju cilvēkiem, kuri nevarēja panest antraciklīnu balstītu ķīmijterapiju. Tomēr nesenie klīniskās izpētes dati liecina, ka ATRA + ATO kombinācija var radīt rezultātus, kas ir tikpat labi, ja tie nav pārāki par standarta režīmiem, kas apvieno ATRA ar ķīmijterapiju – pareizajos pacientu veidos.
Lielākā daļa no ATRA + ATO datiem iegūti no pētījumiem, kuros cilvēkiem bija zemas riska APL un vidēji riska riska APL; ir mazāka informācija par to, kā ATRA + ATO varētu salīdzināt ar ATRA + ķīmijterapiju pacientiem ar augsta riska APL.
konsolidācijas terapijas
Tāpat kā ar citiem AML veidiem, pacientiem ar APL turpina saņemt papildus ārstēšanu, arī pēc sākotnējās ievadīšanas režīma pabeigšanas, un šī vēlākā ārstēšana ir pazīstama kā konsolidācijas terapija.
Izmantotās īpašās zāļu lietošanas shēmas daļēji ir atkarīgas no tā, kādas terapijas tika veiktas kā indukcijas terapija. Sekojošie konsolidācijas terapijas piemēri: ♦ antraciklīns + ATRA dažiem cikliem (dažādi antraciklīni var tikt lietoti dažādos ciklos) antraciklīns + citarabīns vismaz diviem cikliem
- ATO 2 ciklu ilgumam aptuveni 75 dienas, pēc tam ATRA + antraciklīns 2 ciklos
- ATRA plus ATO vairākiem cikliem
- Ārstēšanas terapijas
- Dažiem pacientiem ar APL pēc konsolidācijas vismaz vienu gadu var turpināt uzturēties ar ATRA. Dažreiz tiek ievadītas arī ķīmijvielu nelielas devas 6-merkaptopurīns (6-MP) un metotreksāts.
ATO citās slimību vietnēs-provizoriskie pētījumi
Panākumi ar ATO APL ārstēšanā ir veicinājuši zinātnisko interesi par iespējamām ATO lomām citu ļaundabīgo slimību ārstēšanā.
Daudzos gadījumos pētījums ir ļoti provizorisks, dažkārt tas ir ierobežots ar "mēģenēm un pētījumiem ar dzīvniekiem", tomēr fakts, ka ATO tiek pētīta šādās dažādās slimības vietās un apstākļos, pats par sevi ir ievērojams.
Šādu dažādu pētniecības virzienu paraugs.
plaušu metastāzes no kolonālas vēža
adopcijas T-šūnu terapija ir ārstēšana, ko izmanto, lai palīdzētu imūnsistēmai cīnīties pret vēzi un citām slimībām. T šūnas tiek savāktas no pacienta un audzē laboratorijā, lai maksimāli palielinātu izredzes uz sekmīgu imūnās sistēmas reakciju, un tad nonāk atpakaļ pacientei, lai cīnītos ar vēzi.
Wang un viņa kolēģu pētījumā par dzīvniekiem, kas publicēti
Oncotarget
, ATO kombinācijā ar citotoksiskām T šūnām bija sinerģisks efekts un ilgstošs izdzīvošanas laiks resnās zarnas vēža metastāzes modelī. Vangs un pētnieki atzīmēja, ka panākumi ar adoptīvo T šūnu terapiju bieži tiek attiecināti uz regulējošo T šūnu samazināšanos un ka ATO var pozitīvi ietekmēt šo šūnu izdalīšanos. plaušu metastāzes no aknu vēžaŅemot vērā ATO panākumus APL, pētnieki brīnījās, vai ATO varētu būt līdzīga ietekme uz aknu vēzi. Kā liecina Lu un viņa kolēģu ziņojums, tika pierādīts, ka ATO infūzijas inhibē audzēja augšanu aknu vēža gadījumā.
Turklāt tiek ziņots, ka ATO ir efektīvs līdzeklis plaušu metastāžu ārstēšanā no aknu vēža ar saistītām vēža sāpēm. Lu un kolēģi atzīmēja, ka pētījumi parādīja, ka ATO var kavēt aknu vēža šūnu invāziju un metastāžu, inhibējot proteīnu, ko sauc par RhoC, un ka RhoC un tā "brālēnu molekula" ezrin var iesaistīties ATO pretvēža funkcijā .
Tātad, tie bija vērsti uz ATO metastātisko aknu vēža šūnu inhibīcijas mehānisma izpēti. Viņi izmantoja ezrīna izpausmes veidus pirms un pēc ATO apstrādes kā savu novērošanas logu, un viņi atklāja, ka ATO apstrāde var būtiski samazināt ezrīna ekspresiju aknu vēzē.
Multiformo glioblastomu
multiformo glioblastomu vai GBM, ir strauji augošs, agresīvs smadzeņu audzējs. Tas ir vēža tips, kas ņēma Teda Kenedija dzīvi, un to, kuru senators Džons Makkēns tika diagnosticēts 2017. gadā.
Ir ziņots, ka arsēna trioksīds inhibē, bet neveic regresiju plaša spektra stabilu audzēju, tai skaitā GBM, klīniski drošā devā (1-2 μM). Yoshimura un viņa kolēģi atzīmēja, ka arsēna trioksīda zema koncentrācija (2 μM) var izraisīt GBM šūnu diferenciāciju, kā arī palielināt citu pretvēža terapiju iedarbību, ja tos lieto kombinācijā peles pētījumos, un ceru, ka tas var radīt jaunas iespējas turpmākām GBM terapijām.
Osteosarkomas
Osteosarkomas ir bieži sastopams kaulu vēzis, un izārstēšanas rādītāji pēdējos 25-30 gados nav mainījušies.
Process, ko sauc par autophagy, attiecas uz jūsu šūnu lizosāmām, kas pazemina un novērš olbaltumvielu agregātus un bojātus organellus – būtībā izņemot atkritumus, lai šūnu citoplazmu notīrītu.
Autofāgijas modulācija tika uzskatīta par iespējamu terapeitisko stratēģiju osteosarkomā, un iepriekšējais pētījums parādīja, ka ATO piemīt ievērojama antikancerogēna aktivitāte.
Wu un kolēģiem nesen parādīja, ka ATO palielinājās autofāgija aktivitāte eksperimentos cilvēka Osteosarkomas šūnu (šūnu līnija MG-63). Interesanti, ka autofagijas bloķēšana (izmantojot narkotikas vai ģenētisko inženieriju)
samazina ATO izraisītu šūnu skaitu, liecinot, ka ATO izraisa autofagisku šūnu nāvi MG-63 šūnās.
Wu un kolēģi secināja: "Kopā šie dati liecina, ka ATO izraisa osteosarkomas šūnu nāvi, izraisot pārmērīgu autofāgiju, ko veic caur ROS-TFEB ceļu. Šis pētījums nodrošina jaunu pretvēža mehānismu ATO ārstēšanai osteosarkomā. " Vārds no Verywell Pēdējos trīsdesmit gados APL ir kļuvis no ļoti letālas slimības līdz ļoti izārstējamam. Ārstēšanas stratēģijas ar ATRA, ķīmijterapiju un nesen ATO tiek uzskatītas par būtisku šo sasniegumu ziņā.
Ar šiem avansiem vēl joprojām ir daži "neapturamā teritorija". Ilgāka ilgtermiņa drošība un efektivitāte ATO var uzskatīt šeit, gan ilgtermiņa datus ar ATO + atra ziņots līdz šim ir bijuši labvēlīgi. Vēl viena nestabila teritorija varētu būt tā, kāda ir ATRA / ATO laikmetā vēlamā uzturēšanas terapija.
