Anacetrapib palielinot ABLNew Hope par CETP inhibitoriem?

CETP inhibitoru, CETP inhibitoriem, sirds asinsvadu, 2017 gada, asinsvadu slimību

2017. gada vidū Merck paziņoja par labvēlīgiem rezultātiem ar savu REVEAL pētījumu, kura galvenais pētījumu rezultāts bija pētāmā narkoze, anacetrapibs. Anacetrapibs ir paredzēts, lai palielinātu ABL holesterīna līmeni ("labu" holesterīna līmeni). Merck paziņojums presei paziņoja, ka, pievienojot statīnu terapijai, anacetrapibs ievērojami samazināja sirds un asinsvadu slimību sastopamību pacientiem, kuriem bija paaugstināts sirds slimības risks.

Paziņojums bija liels pārsteigums lielākajai daļai kardiologu.

Kāpēc pārsteigums?

Anacetrapibs ir holesterīna esteru proteīna (CETP) inhibitors, zāļu klase, kas īpaši izveidota, lai ievērojami paaugstinātu ABL holesterīna līmeni asinīs. Tā kā paaugstināts ABL holesterīna līmenis jau sen ir saistīts ar samazinātu kardiovaskulāro risku, eksperti ilgi uzskatīja, ka zāles, kas inhibē CETP, izrādīsies ļoti noderīgi cilvēkiem ar augstu kardiovaskulāro risku.

Attiecīgi, kopš 90. gadiem daudzi narkotiku uzņēmumi ir iztērējuši miljardus dolāru, izstrādājot un testējot vairākus CETP inhibitorus. Kardiovaskulāros ekspertus un ieguldītājus gandrīz vienprātīgi domāja, ka vismaz daži no CETP inhibitoriem kļūs par bruņrupučiem.

Tas nav izrādījies tādā veidā. Faktiski, vairākus gadus pirms 2017. gada Merck paziņojuma, CETP inhibitori ir kļuvuši vispārēji par vienu no visdārgākajām farmaceitiskās vēstures "krūmiem".

Pat ar Merck sākotnējo veiksmes deklarāciju ar anacetrapibu daudzi eksperti joprojām ir skeptiski noskaņoti, ka CETP inhibitori kopumā vai īpaši anacetrapibs pozitīvi ietekmēs cilvēku dzīvi vai jebkura narkotiku uzņēmuma peļņu.

Īsa CETP inhibitoru vēsture ∎ CETP enzīma inhibēšana 1990. gados kļuva par pievilcīgu mērķi narkotiku ražotājiem, kad tika uzzināts, ka CETP trūkumos esošajiem grauzējiem bija augsts ABL līmenis un izturība pret aterosklerozi.

Drīz pēc tam (kad pētnieki sāka tos meklēt) tika identificēti arī vairāki cilvēki, kuriem bija CETP gēna mutācijas, kas izrādījās saistītas ar augstu ABL līmeni un ievērojami samazinātu koronāro artēriju slimību risku (CAD).

Ietekme bija acīmredzama: vienkārši izveidojiet zāles, kas inhibē CETP, un paaugstināsiet ABL līmeni un tādējādi samazināsiet sirds un asinsvadu slimības. Ar lielu piepūli un lielu izdevumu dēļ vairākas zāļu firmas uzsāka lielas programmas, lai to izdarītu. Un līdz 2000. gadu vidum tika sākta klīniskā pārbaude ar vairākiem daudzsološiem CETP inhibitoriem, ar lielu fanfara un entuziasmu uztverto cāļu skaitīšanu.

Tātad pārsteigums bija reāls, kad vairāk nekā desmit gadus klīnisko pētījumu rezultāti ar CETP inhibitoriem bija (vismaz) neapmierinoši.

Pirmā narkotiku neizdošanās bija torcetapibs (Pfizer) 2006. gadā. ILLUMINATE pētījumā cilvēki no augsta riska populācijas tika randomizēti, lai saņemtu vai nu torcetapibu, vai placebo (kopā ar statīnu). CETP inhibitors, šķiet, darīja to, ko visi vēlējās to darīt: cilvēkiem, kas saņēma torcetrapibu, 72% palielinājās ABL līmenis un 24% samazināts ZBL holesterīns, tādēļ tika sagaidīts ievērojams sirds un asinsvadu traucējumu samazinājums.

Tomēr notika pretēja. Pētījuma beigās cilvēki, kas tika randomizēti torcetrapibam, faktiski bija palielinājušies par 25%

pieaugušajiem kardiovaskulāro notikumu laikā un 58% pieauguši nāves gadījumi. Pfizer ātri pamet torcetrapibu.Eksperti izteica plašu, apdullinātu pārsteigumu par šo negatīvo rezultātu. Pārsteigums pievērsās atkāpšanās no amata turpmākajos gados, jo, attīstoties citiem CETP inhibitoriem, arī neizdevās uzlabot rezultātus, neskatoties uz ļoti lielu ABL holesterīna līmeņa paaugstināšanos.2012. gadā Hoffman-La Roche pārtrauca attīstīt savu CETP inhibitoru, dalcetapibu, kad viņu lielā klīniskā pētījuma starpposma analīze nebija klīniski izdevīga.

Un 2015. gadā Eli Lilly pārtrauca evacetrapiba attīstību tā paša iemesla dēļ.

Līdz 2015. gadam gandrīz visi uzskatīja, ka CETP inhibitoru izmantošana ir kļuvusi par aklu ceļu. Patiešām, Merck uzskatīja, ka tajā laikā tika apturēts REVEAL pētījums ar anacetrapibu, bet beidzot ievēlēts, lai turpinātu.

Līdz tam laikam, kad Merke izteica savu 2017. gada jūnija paziņojumu, tas bija CETP inhibitora acīmredzamais panākums, nevis tā neveiksme, kas izrādījās pārsteigums.

Katrā ziņā neviens nevajadzētu pārsteigt

Ja mēs būtu rūpīgi iepazīstinājies ar to, kas ir zināms par ABL lipoproteīniem un CETP, "pārsteidzošie" rezultāti, kas novēroti ar dažādiem CETP inhibitoriem, nebūtu tik pārsteigums.

Izrādās, ka CETP enzīma darbības ir ļoti sarežģītas, un tas dažādi ietekmē ne tikai ABL holesterīnu, bet arī ZBL holesterīnu, kā arī citus lipīdu metabolismu aspektus. Sakarā ar šo sarežģītību, patiešām nevar prognozēt, cik efektīva būs CETP enzīma samazināšanās klīniskajos rezultātos. Pētījumu literatūra faktiski sniedz daudz pierādījumu, ka CETP inhibīcija noteiktos apstākļos var pasliktināties.

Piemēram, kamēr (kā jau minējām) daži cilvēki ar CETP aktivitātes ģenētisku samazināšanos ir ar augstu ABL līmeni un samazinātu sirds un asinsvadu slimību risku, izrādās, ka citi, kuriem CETP citā veidā ir ģenētiski samazinātas, ir augsts ABL bet

pieauga

sirds slimību risks. Šķiet, ka CETP enzīms dažreiz var veicināt un dažreiz pasargāt no paātrinātas aterosklerozes, atkarībā no cilvēka ģenētiskā profila, metaboliskā stāvokļa un, iespējams, no citiem faktoriem.Lai ilustrētu šo punktu, pētnieki, šķiet, ir identificējuši ILLUMINATE pētījuma dalībnieku apakškopu, kam bija noteikts ģenētisks profils, kam torcetapibs samazināja kardiovaskulāro risku (neskatoties uz to, ka šī narkoze pasliktinājusi rezultātus kopējā populācijā). Iespējams, ka veiksmīgai CETP inhibitoru lietošanai būs nepieciešams rūpīgi atlasīt pacientus, izmantojot ģenētisku un / vai metabolisku profilēšanu.Punkts ir tas, ka CETP inhibīcijas panākumi vai neveiksme ir sarežģīts un daudzfaktorīgs, un ikviens, kurš apgalvo, ka tas ir "pārsteigts" ar klīniskajiem rezultātiem, izmantojot kādu no šīm zālēm, iespējams, nesaprot, kā šī problēma ir sarežģīta.

Vai Anacetrapibs izrādīsies liels darījums?

REVEAL pētījumā vairāk nekā 30 000 cilvēku ar aterosklerotisko asinsvadu slimību tika randomizēti, lai saņemtu vai nu anacetapitabu, tā arī lielu atorvastatīna devu vai tikai vienu atorvastatīnu. Pēc četriem gadiem sirds un asinsvadu sistēmas risku samazinājās par 9% tiem, kas saņēma anacetrapibu. REVEAL pētījumā novērtētais iznākums bija kombinēta ar nāvi no CAD, sirdslēkmes un prasība par koronāro artēriju revaskularizāciju (tas ir, apstāšanās operāciju un / vai stentu). Tomēr vispārējā mirstība netika samazināta.

Preses izlaidumā Merck norādīja, ka viņi "apsvērs, vai iesniegt" narkotiku apstiprināšanai FDA. Šī acīmredzamā saikne ir neparasta narkotiku kompānijas presei, kurā paziņots par sekmīgu klīnisko izpēti. Iespējams, ka ir klusa atziņa, ka anacetrapiba ieguvuma apmērs ir nedaudz niecīgs, vismaz salīdzinot ar nezināmiem riskiem, ko rada ilgstoša terapija ar šo medikamentu.

Anacetrapibs ilgstoši tiek uzglabāts tauku šūnās, un tādējādi ķermenī paliek ilgs laiks. Tas varētu izrādīties nopietns problēma, ja, piemēram, reti, bet galu galā atklājas nopietna toksicitāte. Šis faktors ir tāds, par kuru uzņēmumam būs jāapsver, jo tā nolemj, vai virzīties uz priekšu.

Tātad šķiet apšaubāms, ka Merck sagaida lielas lietas no šīs zāles, un šķiet maz ticams, ka anacetrapibs beidzot kļūs par blīvslēgu CETP inhibitoru, ko kādreiz sagaidīja visi.

Šobrīd šķiet, visticamāk, ka anacetrapibs var kļūt par kaut ko tādu, kas ir niša aģents kardiovaskulārā riska pārvaldīšanā.

Vārds no Verywell

Merck paziņojums par veiksmīgu iznākumu viņu klīniskajā izteiksmē ar CETP inhibitoru anacetrapibu, vienlaikus mudinot to, ir jāapsver apdomīgi šajā laikā.

Ņemot vērā citu CETP inhibitoru neapmierinošo vēsturi, dažus šīs konkrētās zāles īpatnības un faktu, ka Merck pati par sevi nav izlēmusi par šo zāļu lietošanu, šajā brīdī mums nevajadzētu kļūt pārāk satraukti par anacetrapibu kā jaunu svarīgu līdzekli kardiovaskulārā riska mazināšanai .

Like this post? Please share to your friends: